歐盟GMP附錄1于2022年8月進行了修訂，以反映藥品監(jiān)管和生產環(huán)境的變化，并滿足作為污染控制策略（CCS）一部分加強工藝了解的需求。附錄1對設備污染控制策略的關注圍繞清潔計劃展開。清潔驗證分析方法的選擇為通過實施過程分析技術（PAT）（如細菌內毒素、微生物限度、總有機碳TOC和電導率的旁線或在線檢測）來提高對工藝過程的理解提供了一個機會。
清潔驗證可能令人畏懼，尤其是在對各種污染源進行大量檢測以及需要自信地做出會對生產時間和產品質量造成影響的決策時。然而，使用PAT進行清潔驗證，工藝過程控制和理解得到增強，可進行實時決策，并且使分析檢測變得更快、更簡單。制藥企業(yè)可以大程度地減少動手時間，減少QC隊列中的實驗室樣品數(shù)量，并減少執(zhí)行檢測所需的分析人員培訓量。旁線或在線方法可以更快地獲得結果，延長設備的正常運行時間，并通過在整個過程中跟蹤結果形成趨勢來降低整體風險。
清潔驗證分析方法通常分為兩類：專屬性分析方法或非專屬性分析方法，并應解決各種形式的污染問題。
專屬性方法與非專屬性方法：
非專屬性方法是穩(wěn)健的污染控制策略的理想選擇，因為這類方法能夠監(jiān)測各種污染源，而不僅僅是毒性強或最難清潔的化合物。這提供了絕對清潔度的衡量標準。
專屬性方法采用諸如高效液相色譜儀（HPLC）、紫外-可見分光光度計（UV-Vis）或質譜儀等儀器。專屬性分析方法對特定污染物或化合物進行量化，如活性藥物成分（API）或清潔劑，但它們在整個過程的理解和控制方面存在局限性。
污染類型：
化學污染：
TOC和電導率檢測為兩種非專屬性分析方法，常用于清潔驗證和化學污染檢測。這兩種方法共同為清潔程序提供了過程控制和理解，因為碳和電導率檢測可以捕獲從API到洗滌劑以及任何潛在賦形劑的污染物。這兩種方法還具有很強的通用性，這使得它們不僅能夠在實驗室中使用，還能以旁線和在線形式檢測，從而可以實時放行設備并使設備重新投入生產。
Sievers® M9 TOC分析儀：可以同時檢測TOC與電導率
微生物污染：
細菌內毒素檢測和生物負載檢測也用于清潔驗證，以檢測微生物污染或生物膜。在清理周期中進行適當?shù)南静襟E后，評估殘留物的細菌內毒素和生物負載在業(yè)內已被越來越多地采納。
通過結合生物負載、細菌內毒素、TOC和電導率檢測方法，可增強污染控制策略，并最終減少設備停機時間
隨著附錄1的修訂，促使人們采取行動以進行連續(xù)監(jiān)測并加強對過程的理解，從而向PAT過渡，包括清潔驗證旁線監(jiān)測和在線監(jiān)測。分散QC實驗室檢測項目有助于更清楚地了解生產過程。
旁線（At-line）監(jiān)測：
通過旁線檢測，可以消除從生產車間到QC實驗室進行樣品檢測的過渡時間，旁線檢測是在清潔周期后利用便攜式儀器在生產設備現(xiàn)場進行取樣。消除在QC實驗室進行檢測的需求，避免與質量控制工作流程相關的延遲，最終減少設備恢復生產的周轉時間并優(yōu)化整體正常運行時間。
TOC和電導率旁線檢測允許進行擦拭取樣和沖洗取樣。如果已經在實驗室建立了清潔驗證的TOC方法，則很容易從實驗室過渡到生產車間。
細菌內毒素和生物負載旁線檢測需要易于使用的儀器，并且可以提供比傳統(tǒng)方法更快的結果。許多傳統(tǒng)方法，如用于生物負載檢測的平板計數(shù)或用于細菌內毒素檢測的96孔板測定，都存在人為誤差風險，因為在傳統(tǒng)的生物負載評估過程中，需要手動計數(shù)菌落，而細菌內毒素檢測需要數(shù)百個手動移液步驟。這些方法受時間限制，生物負載通常需要數(shù)天甚至數(shù)周才能獲得結果。
當采用快速微生物方法（RMM）對生物負載進行檢測時，例如使用可以與平板計數(shù)關聯(lián)的高通量流式細胞術，制藥企業(yè)可以快速做出可行決策，并在一小時內獲得結果。然而，只有某些快速微生物檢測方法能與平板計數(shù)相關聯(lián)，因此技術的選擇對于確保在CCS中簡化采用這些方法非常重要。
Sievers® Soleil快速微生物檢測儀：45分鐘內即可獲得生物負載檢測結果并已經證實與平板計數(shù)法有相關性
清潔驗證取樣模式比較
用于鱟試劑分析的向心微流體技術是一種更新的細菌內毒素檢測的創(chuàng)新方法，避免了傳統(tǒng)鱟試劑檢測的痛點，并為內毒素的實時放行檢測提供了途徑。在Sievers® Eclipse細菌內毒素檢測儀中采用的這項技術不容易出錯，并大大減少了設置時間、獲得結果的時間和動手時間。并且不需要訓練有素的微生物學分析人員，使其可轉移到生產車間進行。作為CCS的一部分，將向心微流體技術用于生產區(qū)域旁線檢測或QC檢測，可在生產過程中更早檢測細菌內毒素。該技術還有助于減少所涉及的時間、業(yè)務風險以及生產過程的任何潛在風險。
Sievers® Eclipse細菌內毒素檢測儀：使用向心微流體技術，鱟試劑的使用量減少90%，且可使用重組試劑
在線（Online）監(jiān)測：
在線清潔驗證通過TOC和電導率在線檢測來實現(xiàn)，并最終能夠加強過程理解、提高效率。TOC和電導率在線監(jiān)測優(yōu)于專屬性分析方法，考慮到高效液相色譜儀（HPLC）、紫外-可見分光光度計（UV-Vis）或質譜儀等儀器的占地面積以及缺乏在線兼容性，因此需要在實驗室中進行清潔驗證。
Sievers® TOC和電導率分析儀可以集成到原位清洗設備CIP或原位清洗設備CIP的組件中，實現(xiàn)對最終沖洗的在線、實時取樣。除非另有說明，否則該方法通過旁線檢測或實驗室棉簽樣品檢測來加以補充，但最終基于TOC和電導率沖洗樣品通過既定清潔驗證限值，有條件地對設備實時放行，允許制藥企業(yè)通過降低設備停機時間來優(yōu)化正常運行時間。生產需要等待沖洗樣品和棉簽樣品分析結果合格后才能使設備返回生產，這就使得在線檢測為消除設備等待時間提供了可能。
通過采用符合附件1準則的工藝分析技術進行清潔驗證，可以降低風險。TOC、電導率、細菌內毒素和生物負載的快速檢測方法可用于確保設備的清潔度，并提高對工藝的了解和控制。通過部署這些污染物的旁線或在線監(jiān)測系統(tǒng)，您可以減少人工操作步驟，更快地檢測到污染，并最大限度地延長設備正常運行時間，避免生產延誤。
如附錄1所述，快速或替代方法和連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)“應被考慮以加強產品保護，使其免受潛在的內毒素/熱原、顆粒和微生物污染。"除旁線或在線TOC和電導率檢測外，快速微生物方法（如用于細菌內毒素檢測的微流體技術和用于生物負載檢測的流式細胞術）的采納和實施將有助于簡化清潔驗證過程并降低風險。這些方法通過評估和管理潛在的質量風險來做出可操作的決策和更好地管理設備，從而有助于污染控制策略。通過更快地獲得檢測結果和更容易地對過程進行監(jiān)控，可以大程度地減少生產或產品放行延誤，從而確保及時向患者提供安全、有效的治療。
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