從臨床到臨床，BTK近百年接力賽

1952年，一名8歲的兒童反復(fù)被肺炎球菌感染，出現(xiàn)了嚴(yán)重的敗血癥。當(dāng)時負(fù)責(zé)診治的醫(yī)生奧格登·布魯頓（Ogden Bruton）發(fā)現(xiàn)孩子體內(nèi)缺乏γ免疫球蛋白，因此這一罕見病例被命名為X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA），當(dāng)時無人知曉病因。直到1993年，科學(xué)家才確認(rèn)其病因是X染色體上編碼一種酪氨酸激酶的基因發(fā)生了突變。為了紀(jì)念Bruton的臨床貢獻(xiàn)，將其命名為Bruton酪氨酸激酶，即BTK。

Bruton的臨床觀察到BTK抑制劑用于臨床治療橫跨近百年的時間。Bruton對患者的細(xì)致觀察及后續(xù)的基因研究共同揭開了BTK在免疫和疾病中的核心角色，同時這段歷史也印證了基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)交織的力量。目前，已有6款BTK抑制劑獲批上市，主要用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。

歷史的車輪不曾停止，BTK的傳奇還在繼續(xù)。自30年前BTK被發(fā)現(xiàn)，從靶向藥物伊布替尼改寫癌癥治療格局，到如今諾華BTK抑制劑劍指自身免疫性疾病、首-個BTK PROTAC挺進(jìn)臨床Ⅲ期……這一經(jīng)典靶點正在突破探索邊界。BTK的故事證明：老靶點在分子設(shè)計的迭代和適應(yīng)癥拓展中，將持續(xù)為人類的健康續(xù)航。

BTK激活與疾病

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）屬于TEC家族的非受體激酶，B細(xì)胞受體信號通路（BCR）的關(guān)鍵一環(huán)，對B細(xì)胞發(fā)育和成熟B細(xì)胞的功能至關(guān)重要。BTK由659個氨基酸組成5個結(jié)構(gòu)域，包括N末端的PH域、TEC同源（TH）域、SRC同源（SH）域的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，以及C末端具有酶活性的激酶域。

BTK結(jié)構(gòu)域及其互作蛋白（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/nrc3702）

BTK的功能通過與膜結(jié)合、誘導(dǎo)激酶活性及調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。BTK主要位于細(xì)胞質(zhì)中，PH域與PIP3互作將其向細(xì)胞膜移動。SRC家族激酶或SYK介導(dǎo)BTK激酶結(jié)構(gòu)域中的Y551位點發(fā)生磷酸化，并導(dǎo)致SH3結(jié)構(gòu)域的Y223位點發(fā)生自磷酸化。

BTK僅表達(dá)于分化階段的B細(xì)胞，在T細(xì)胞或正常漿細(xì)胞中不表達(dá)。

BTK的過度激活或功能失調(diào)會導(dǎo)致B細(xì)胞異常增殖和存活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的形成，如慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等惡性B細(xì)胞淋巴瘤。BTK在自身免疫疾病中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

異常的BTK活性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）等自身免疫性疾病相關(guān)。

BTK抑制劑“三世同堂”

BTK抑制劑（BTKi）不斷更新迭代，目前已有三代產(chǎn)品上市。

一代BTKi以伊布替尼為代表，使B細(xì)胞惡性腫瘤患者治療成功進(jìn)入非化療時代。但是其選擇性差，還抑制EGFR、TEC等多個靶點，存在脫靶毒性，導(dǎo)致皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。

第二代BTKi主要解決一代的副作用，減少藥物脫靶效應(yīng)，主要有阿卡替尼、澤布替尼、替拉魯替尼、奧布替尼。

一代和第二代BTKi均不可逆的共價結(jié)合BTK催化結(jié)構(gòu)域的C481，導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域不能發(fā)揮作用，SH3結(jié)構(gòu)域的T223不能自磷酸化，發(fā)揮抑制BTK的作用。第二代優(yōu)化了化學(xué)結(jié)構(gòu)，對BTK的C481特異性更強(qiáng)，改善了脫靶副作用。

第三代BTKi通過形成氫鍵與BTK非共價結(jié)合，不依賴C481殘基，主要解決由C481突變引起的耐藥問題，以匹妥布替尼為代表。

BTK抑制劑上線時間軸

自2013年首-款BTK抑制劑伊布替尼獲批以來，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)6款BTK抑制劑，均被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。在國內(nèi)，除了替拉魯替尼，另外5款均已獲批上市。

市場規(guī)模方面，2023年、2024年總體保持在百億美元，未來有望持續(xù)增長。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計，2025年BTK抑制劑的市場規(guī)模有望達(dá)到200億美元，2030年達(dá)到261億美元。

BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的“戰(zhàn)鼓”已敲響

BTK抑制劑龐大的市場規(guī)模和前景，吸引越來越多的企業(yè)試圖從中分一杯羹。自免疾病作為僅次于腫瘤的第二大市場，一直是藥企的必爭之地。據(jù)統(tǒng)計，目前在研的自免項目有1330個，其中BTK憑借77個新藥項目成功躋身TOP-10行列，主要集中在多發(fā)性硬化癥（MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）等。

2025年3月6日，CDE公示，諾華（Novartis）申報的1類新藥瑞米布替尼片的上市申請擬納入優(yōu)先審評，適用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者。

瑞米布替尼（Remibrutinib）是諾華在研的高選擇性共價結(jié)合BTK抑制劑，可阻斷BTK級聯(lián)反應(yīng)并抑制導(dǎo)致瘙癢性風(fēng)團(tuán)和腫脹的組胺釋放。據(jù)NEJM公布的臨床3期結(jié)果，在接受H1抗組胺藥物治療的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中，使用瑞米布替尼起效快，治療第1周即可減輕患者瘙癢和蕁麻疹癥狀，治療第24周時，半數(shù)患者癥狀得到控制，約30%患者瘙癢和蕁麻疹消失，安全可控。按照第52周的評估結(jié)果，近半數(shù)患者沒有瘙癢和蕁麻疹癥狀。

另一款進(jìn)入臨床申報上市階段的BTK抑制是賽諾菲的瑞扎布魯替尼（Rilzabrutinib）。Rilzabrutinib是一款口服、可逆、共價的BTK抑制劑，被開發(fā)用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹、哮喘等多種免疫介導(dǎo)疾病。2024年4月，賽諾菲宣布Rilzabrutinib治療持續(xù)性或慢性ITP成年患者的3期LUNA 3研究達(dá)到主要終點。Rilzabrutinib已獲美國FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2025年9月28日。據(jù)我國CDE顯示，Rilzabrutinib上市申請已于2024年12月30日獲得受理。順利的話，Rilzabrutinib有望成為首-款獲批治療ITP的BTK抑制劑。賽諾菲認(rèn)為其可帶來22億至55億美元的峰值銷售額。

Fenebrutinib是羅氏在研的口服、可逆、非共價BTK抑制劑，能夠穿透血腦屏障。據(jù)羅氏公布的臨床II期FENopta開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究結(jié)果顯示，接受Fenebrutinib長達(dá)1年治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者保持非常低的疾病活動水平，并且殘疾狀況沒有進(jìn)展。在OLE期間，96%的患者在1年內(nèi)疾病無復(fù)發(fā)。目前正在進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗，預(yù)計2025年年底公布新的結(jié)果進(jìn)展。

Edralbrutinib是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的不可逆的二代BTK抑制劑，已獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）。NMOSD是一種罕見的慢性、自身免疫性、中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘病變，主要累及視神經(jīng)和脊髓。

BTK作為靶點研究領(lǐng)域的“長跑選手”，自誕生以來就持續(xù)火熱。BTK抑制劑在血液腫瘤方面已進(jìn)入白-熱化競爭，現(xiàn)在很多企業(yè)進(jìn)行差異化開發(fā)，在自身免疫性疾病領(lǐng)域獨(dú)辟蹊徑。自免疾病相關(guān)的BTK抑制劑已超過20款，但尚處于初級探索階段，未來發(fā)展前景廣闊。

?義翹神州重組BTK蛋白產(chǎn)品

義翹神州及其全資子公司SignalChem Biotech提供高質(zhì)量的義翹神州重組BTK蛋白，包括野生型和突變體。這些蛋白能夠用于研究結(jié)合親和力、激酶活性抑制和新藥早期研發(fā)。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻(xiàn)】

1. Tingyu Wen, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia, 2021. doi.org/10.1038/s41375-020-01072-6

2. Hendriks, R., Yuvaraj, S. & Kil, L. Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cell malignancies. Nat Rev Cancer, 2014. doi.org/10.1038/nrc3702

3. Amneh Fares, et al. Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors: Recent Updates. Int. J. Mol. Sci. 2024. doi.org/10.3390/ijms25042208

4. Pal Singh et al. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Molecular Cancer, 2018.doi.org/10.1186/s12943-018-0779-z

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