通過壓差測試
確定冷凍干燥終點
凍干應(yīng)用
”
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簡介
冷凍干燥過程通常持續(xù)數(shù)天，包括兩個關(guān)鍵階段：主干燥階段，即升華發(fā)生；次干燥階段，即殘余水的解吸附完成循環(huán)。實現(xiàn)最佳干燥過程需要在產(chǎn)品中最小殘留水分與最短干燥時間之間取得平衡。滿足這一要求具有挑戰(zhàn)性，并且高度依賴于應(yīng)用。
過程分析技術(shù)，包括壓力計和溫度探頭，廣泛應(yīng)用于冷凍干燥系統(tǒng)中，產(chǎn)品通常放置在玻璃瓶或金屬托盤中的隔板上。此類系統(tǒng)中的關(guān)鍵分析工具是壓差測試，也稱為比較測試，它比較由皮拉尼傳感器和電容式壓力計測量的壓力。這種差異源于這些傳感器的不同測量原理。皮拉尼傳感器基于氣體分子的熱導(dǎo)率工作，熱導(dǎo)率隨氣體組成而變化，并且僅在氮氣或空氣環(huán)境中校準(zhǔn)條件下提供準(zhǔn)確讀數(shù)。在純水蒸氣環(huán)境中，由于水蒸氣的熱導(dǎo)率高于氮氣，皮拉尼傳感器表現(xiàn)出約60%的偏移。[1] 相比之下，電容式壓力計獨立于氣體組成測量壓力，提供更穩(wěn)健的測量。在冷凍干燥過程中，皮拉尼傳感器的讀數(shù)與電容式壓力計的讀數(shù)一致，標(biāo)志著干燥終點。[2]
然而，在多歧管冷凍干燥中，各種樣品在圓底或燒杯燒瓶中連接到單個批次，升華和解吸嚴(yán)重依賴于輻射和傳導(dǎo)等環(huán)境因素。因此，干燥時間和殘留水分隨環(huán)境條件變化顯著，使得確定過程終點變得困難。在實踐中，用戶通常依賴視覺檢查或經(jīng)驗判斷，導(dǎo)致干燥時間延長、生產(chǎn)率降低、干燥錯誤和操作成本增加。
本研究探討了壓差測試在多歧管樣品中確定干燥終點的應(yīng)用。其次，評估了其相對于傳統(tǒng)視覺檢查方法的優(yōu)勢，并探討了該測試在不同水-溶劑混合物中的可行性，以確定可靠操作的最大溶劑濃度。研究結(jié)果突出了在多歧管冷凍干燥應(yīng)用中提高工藝效率和樣品處理量、同時降低操作成本的潛力。
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設(shè)備
Lyovapor™ L-250 Basic，BÜCHI Labortechnik AG
帶 12 個端口的多歧管干燥室
真空泵 nXDSiC 6，Edwards
旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 R-300，帶杜瓦瓶
1升圓底燒瓶
電容式和皮拉尼壓力計，Inficon
分析天平（精度 ±0.1 毫克）
鹵素水分分析儀，Mettler Toledo HR73
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化學(xué)品和材料
D-甘露醇，F(xiàn)luka (63560)
去離子水
乙腈 99%，VWR (20070.462)
乙醇 90%，Merck (1.00983.1011)
甲醇 90%，Merck (1.06009.2500)
三氟乙酸 99.9%，Carl Roth (6957.20)
丙酮 99%，Merck (8.22251)
叔丁醇 99%，Roth (4323.1)
乙酸 95.9%，Carl Roth (T179.1)
甲酸 85%，VWR (20315.366)
請務(wù)必注意所有相應(yīng)的材料安全數(shù)據(jù)表（MSDS）以確保安全操作！
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步驟
4.1 冷凍干燥
在 Lyovapor™ L-250 上完成調(diào)節(jié)步驟后，進行了真空測試，目標(biāo)壓力為 0.10mbar。自動識別了外部壓力計之間的偏移
手動啟動干燥過程，壓力設(shè)置為 0.1mbar，即極限真空
每個圓底燒瓶中裝入 200 毫升 50 毫克/毫升的甘露醇溶液，溶劑為 70:30 體積比的去離子水-乙腈混合物，以及其他溶劑混合物
每個燒瓶隨后轉(zhuǎn)移到 R-300 上，浸入裝有干冰-乙醇混合物的杜瓦瓶中，溫度約為 -80°C
樣品在旋轉(zhuǎn)下冷凍 10 至 15 分鐘
樣品分別連接到多歧管干燥室。在每次連接前，驗證實際壓力是否在設(shè)定壓力范圍內(nèi)
所有 12 個燒瓶連接后，啟動壓差測試
表1：Lyovapor™ L-250 Basic 的壓差測試設(shè)置。
壓力限制 | 0.027mbar | |
時長 | 5 min | |
偏移限制 | 0-0.04mbar | |
* 壓力限制：皮拉尼和電容式壓力計之間的估計差異。通過測試的標(biāo)準(zhǔn)。
* 時間：每次測試的持續(xù)時間。測試持續(xù)到達(dá)到壓力限制。
* 偏移限制：由真空測試估計。
通過測試后，取 6 個樣品進行水分含量分析。
在沒有壓差測試的參考實驗中，使用相同的程序。終點通過肉眼檢測，標(biāo)準(zhǔn)是干燥粉末的外觀。
通過壓差測試后，收集 6 個樣品進行水分含量分析。
在參考實驗中，未進行壓差測試，遵循相同的程序。終點通過視覺確定，基于干燥粉末的外觀。
4.2 鹵素水分分析
分析干燥樣品（有和沒有壓差測試）的殘留水分含量，以評估干燥效率
使用刮刀研磨樣品，并在 30 秒內(nèi)轉(zhuǎn)移到水分分析儀
使用鹵素水分分析儀，參數(shù)如表3所示，進行水分含量分析
關(guān)閉標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為 140 秒內(nèi)變化不超過 1 毫克
表2：水分分析儀設(shè)置
關(guān)閉標(biāo)準(zhǔn) | 5 | |
干燥溫度 | 110℃ | |
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結(jié)果
5.1 70:30 體積比水-乙腈甘露醇樣品的壓差測試
將 12 個樣品連接到多歧管后，壓差測試在 1.7 小時啟動，如圖1所示。在此階段，由于高蒸汽負(fù)荷，多歧管室內(nèi)的壓力增加，蒸汽只能逐漸到達(dá)冰冷凝盤管。這種增加歸因于多歧管干燥室內(nèi)鋼管的空間限制。
開始時，皮拉尼傳感器顯示的壓力讀數(shù)高于電容式壓力計，反映了蒸汽組成的影響。然而，隨著干燥過程接近尾聲，升華減少，兩個傳感器的壓力讀數(shù)趨于一致，表明蒸汽量減少，過程接近完成。
▲ 圖1：12個圓底燒瓶在多歧管上的皮拉尼和電容式壓力計測量的壓力。
為了演示目的，圖1中的壓力差異被估計并顯示在圖2中。儀器通常完成此檢測，隨后在顯示屏、應(yīng)用程序和 Lyovapor™ 軟件上顯示信息。圖1和圖2中的條形表示通過壓差測試，因為達(dá)到了 0.02mbar 的設(shè)定限制。
▲ 圖2：12個圓底燒瓶在多歧管上的兩個壓力計之間的計算壓力差異。
隨后，取六個樣品并立即轉(zhuǎn)移到水分分析儀以確定殘留水分含量。測得的平均水分為 2.15%，如表3所示。為了進行比較，進行了沒有壓差測試的參考實驗。在該實驗中，第一個樣品在 13 小時后看起來干燥，隨后分析另一個樣品。水分分析結(jié)果總結(jié)在表4中。
結(jié)果比較顯示，采用壓差測試的運行樣品表現(xiàn)出較低的水分含量，證明了該方法相對于視覺檢測方法的改進效率和可靠性。
表3：通過壓差測試后的樣品殘留水分含量。
樣品 | 殘余水分含量% | |
1 | 2.69 | |
2 | 0.63 | |
3 | 2.52 | |
4 | 2.53 | |
5 | 2.31 | |
6 | 2.26 | |
表4：通過視覺檢查的樣品隨時間變化的殘留水分含量。
處理時長 | 殘余水分含量% | |
13h | 4.03 | |
14h | 3.64 | |
15h | 4.38 | |
16h | 3.55 | |
17h | 3.52 | |
18h | 3.80 | |
▲ 圖3：13小時（左）和19小時（右）后獲得的干燥樣品圖像。
為了確認(rèn)壓差測試作為實現(xiàn)低殘留水分的有效工具的可靠性，進行了三次額外的運行，并分析了水分含量（表5）。結(jié)果表明，測試通過所需的時間存在波動。這種波動源于升華速率對環(huán)境因素（如環(huán)境光和室溫）的依賴性，這些因素顯著影響樣品。然而，所有運行中的水分含量，包括平均值，均低于通過視覺檢測方法實現(xiàn)的水分含量，突顯了壓差測試的準(zhǔn)確性和有效性。
表5：壓差測試的水-有機溶劑混合物中有機溶劑的濃度。
運行 | 通過測試的時間h | 水分含量% |
1 | 22 | 2.61 |
2 | 21 | 3.01 |
3 | 19 | 2.90 |
平均 | 21 | 2.72 |
5.2 甘露醇樣品與有機-水混合物的壓差測試
研究已擴展到水-溶劑混合物。目的是找出混合物中有機溶劑的最大濃度，該濃度仍允許皮拉尼傳感器顯示偏移行為。如引言中所述，皮拉尼在水蒸氣飽和環(huán)境中顯示 0.6 倍的偏移。表6顯示了該研究的結(jié)果。
表6：成功壓差測試的水-有機溶劑混合物中有機溶劑的濃度。
溶劑 | 混合物中的最大濃度% | |
水 | 100 | |
乙腈 | 30 | |
乙醇 | 10 | |
甲醇 | 10 | |
三氟乙酸 | 5 | |
丙酮 | 5 | |
叔丁醇 | 30 | |
乙酸 | 5 | |
甲酸 | 1 | |
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結(jié)論
壓差測試展示了在多歧管配置中優(yōu)化冷凍干燥過程的顯著優(yōu)勢。通過防止燒瓶或樣品過早脫離，該技術(shù)確保了最佳干燥條件，并最大限度地降低了高殘留水分的風(fēng)險。它還提供了即使在可變環(huán)境條件下也一致且可重復(fù)的水分含量結(jié)果，從而提高了過程的可靠性。此外，該測試有助于縮短干燥時間，提高了整體效率。研究還強調(diào)了傳感器在各種溶劑組成中的性能，展示了其在確定含有不同水-有機溶劑混合物的樣品中冷凍干燥終點的適用性。
當(dāng)在 L-250 Pro 儀器上實施時，通過預(yù)編程的主干燥和次干燥階段設(shè)置，壓差測試能夠精確控制過程，減少錯誤并優(yōu)化結(jié)果。此外，該技術(shù)補充了用戶驅(qū)動的視覺評估，為遵守特定標(biāo)準(zhǔn)操作程序提供了靈活性。
L-250 配置具有 12 個多歧管連接和集成壓力計，為研發(fā)實驗室和分析應(yīng)用提供了強大而多功能的解決方案。
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