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本期為大家?guī)矸派湫院怂嘏悸?lián)藥物 (RDC) ~

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加配“導航"的核藥—RDC

放射性核素？嗯......一個聽起來略帶恐慌的詞匯。其實吧，放射性核素偶聯(lián)藥物 (Radionuclide-drug conjugates，RDCs) 是目前核藥最-具潛力的發(fā)展方向之一，它們可以將目標劑量的輻射直接輸送到腫瘤及其轉(zhuǎn)移病灶，從而使正常的健康組織免受傷害。

隨著 FDA 批準 Lutathera (177Lu-dotatate) 和 Pluvicto (177Lu-PSMA-617) 的上市，放射性核素偶聯(lián)藥物 (RDCs) 因療效顯著而銷售火爆，在*掀起了 RDC 研究熱潮，開啟放射性核素藥物用于腫瘤精準診療的新時代。

RDC 的組成結(jié)構

經(jīng)典的 RDC 由靶向載體 (Targeted carrier)、連接子 (Linker)、螯合劑 (Chelator) 與放射性核素 (Radionuclide) 偶聯(lián)而成 (圖 1)。靶向載體識別腫瘤細胞后將攜帶的核素運輸?shù)桨屑毎奈恢茫尫泡椛湟云鸬匠上窕蛑委煹哪康腫1]。

圖 1. RDC 的結(jié)構與靶向放射性治療的作用機制。

與傳統(tǒng) ADC 相比，RDC 優(yōu)勢：

ADC 依賴于細胞內(nèi)吞，RDC 可不進入細胞，利用衰變時產(chǎn)生的射線殺死目標細胞。

具有更好的抗耐藥性，RDC 通過輻射方式殺傷癌細胞，在輻射半徑內(nèi)，腫瘤細胞即使沒有相應抗原，也能通過作用于腫瘤基質(zhì)細胞，通過損傷或殺死基質(zhì)細胞，進而切斷基質(zhì)細胞向腫瘤細胞提供營養(yǎng)支撐，起到間接治療作用。

RDC 在前期診斷、治療及術后腫瘤評估等方面具有優(yōu)勢，相同的配體可以分別連接用于疾病診斷和治療的核素，促成 RDC 藥物的診療一體化。

此外，RDC 也是藥物明星家族 XDC 的重要一員。就是那個基于 ADC 藥物催生 "萬物皆可偶聯(lián)"，衍生出的 XDC！

XDC 是各種偶聯(lián)藥物的統(tǒng)稱，即借助靶向載體將治療介質(zhì)選擇性地遞送到疾病灶點處發(fā)揮治療效果。感興趣的同學也可以和小 M 一起簡單了解下 XDC 家族其他成員~

表 1. 部分 XDC 偶聯(lián)藥物[2-8]。

02

“拆解"RDC

放射性核素

與其他偶聯(lián)藥物的最大不同是，RDC 選用放射性核素作為細胞殺傷毒素。

核素是指具有一定核電荷數(shù)和質(zhì)量數(shù)，并且具有同一能態(tài)的原子核或原子。

放射性核素，又稱作放射性同位素。同位素由于質(zhì)子數(shù)相同而中子數(shù)不同，導致彼此具有不同的結(jié)構方式，從而表現(xiàn)出不同的核性質(zhì)。相對于穩(wěn)定核素，放射性核素的原子核不穩(wěn)定，經(jīng)衰變能自發(fā)地放出 α 射線、β 射線等輻射。放射性核素藥物可通過釋放不同類型的射線對腫瘤部位進行顯像或直接殺傷[9]。

目前主要有診斷型核素藥物和于治療型核素藥物。

 核素藥物: 診斷型 VS 治療型?

對于診斷型核素藥物，根據(jù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展階段選擇諸如化療、靶向藥物、抗體藥物、細胞治療等多種不同的方式對其進行殺傷清除后，可以通過核醫(yī)學顯像診斷對腫瘤細胞進行定位追蹤與治療效果評價[9]。

對于治療型核素藥物，不僅可以利用核素釋放出的高能射線對腫瘤細胞進行輻射治療，即傳統(tǒng)的放射療法，還可通過放射性核素偶聯(lián)藥物 (RDC)，即將核素通過連接子 (Linker) 與載體 (Ligand)，如單抗、多肽或小分子等偶聯(lián)在一起，利用載體的靶向作用將核素精準遞送到腫瘤內(nèi)部，在對腫瘤進行高劑量殺傷的同時降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。也可將治療型核素換成診斷型核素，從而實現(xiàn)其診斷功能，用于腫瘤的掃描、成像和診斷[9]。

常用于放射性核素治療的有 α、β 粒子與 Auger 電子。根據(jù)核素的輻射能量、輻射距離與半衰期的不同可以選擇不同類型的治療型核素用于不同腫瘤的治療[9]。

表 2. 部分常用的 RDC 放射性核素：特征及應用[9][10]。

靶向載體

載體主要負責識別靶點，將放射性核素遞送至靶細胞或者靶器官，提高靶點處放射性核素的作用濃度，從而能精準定位并殺死靶細胞。腫瘤細胞會表達一種或多種在正常組織或其他疾病中不表達或低表達的蛋白，通過識別這些蛋白，RDC能精準定位腫瘤細胞，實現(xiàn)靶向治療，減少對健康組織的損害。

理想的載體一般要求高選擇性、無毒、易于生產(chǎn)與修飾。常用的靶向載體包含抗體、多肽、核酸、小分子、納米顆粒等 (圖 2)?？贵w是最早被開發(fā)的 RDC 載體，自 90Y-ibritumomab tiuxetan 和 131I-tositumomab 分別于 2002 年與 2003 年分別被 FDA 批準用于非霍奇金淋巴瘤，大量研究評估了放射性標記抗體在腫瘤中的療效。相對抗體，多肽穩(wěn)定性更高、也更易于在實體瘤內(nèi)擴散，177Lu-DOTATATE 與 177Lu-PSMA-617 先后被批準用于臨床。近年來，核酸與小分子也被積極探索作為放射性藥物的載體[11]。

圖 2. 主要的 RDC 靶向載體與其優(yōu)劣勢[11]。

螯合劑與連接子

連接子常見于藥物偶聯(lián)物，可將細胞毒素藥物與靶向載體部分偶聯(lián)。那螯合劑又是什么呢？

不同于 ADC 與 PDC 等其他偶聯(lián)藥物，RDC 使用放射性核素作為細胞毒素，現(xiàn)在熱門的放射性核素多為金屬離子形態(tài)，常需要與螯合劑絡合，以提高其穩(wěn)定性，同時防止金屬核素與體內(nèi)其他蛋白結(jié)合。絡合物還需與靶向載體偶聯(lián)，因此常使用雙功能螯合劑 (Bifunctional chelator)，如 DOTA、NODAGA 等，既可以與金屬核素絡合，也具備活性基團可與靶向載體反應[12]。

圖 3. 部分雙功能螯合劑[13]。

03

用于臨床的核素藥物

隨技術發(fā)展，90Y-ibritumomab tiuxetan、177Lu-DOTATATE 與 177Lu-PSMA-617 等 RDC 藥物先后被批準用于腫瘤治療。其中 177Lu-PSMA-617 自 2022 年被批上市后便迅速取得市場成功，已成長為 10 億美元級別的重磅藥物。

案例分享：177Lu-PSMA-617

177Lu 是一種 β 核素，與其他放射性核素相比具有更高的射程和能量，同時它發(fā)射的 γ 射線也有助于監(jiān)測腫瘤反應，常用于肽受體放射性核素治療 (Peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。

177Lu-PSMA-617 由靶向載體 PSMA-binding ligand，螯合劑 DOTA 與放射性核素 177Lu 偶聯(lián)而成 (圖 4)。

圖 4. 177Lu-PSMA-617 結(jié)構示意圖[14]。

由于前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 在前列腺癌和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高度表達，即可利用 PSMA 靶向放射性配體對癌細胞進行分子靶向。PSMA-617 與 β 發(fā)射體 177Lu 的結(jié)合可以將 β 粒子輻射定向遞送至表達 PSMA 的細胞和周圍微環(huán)境，進而誘導 DNA 損傷，最終導致細胞死亡。

圖 5. 177Lu 標記前列腺特異性膜抗原的作用機制[15]。

用 [177Lu] 放射性標記的 PSMA-617 靶向載體與前列腺癌細胞膜上的 PSMA 分子結(jié)合，177Lu 原子釋放 ? 和 γ 粒子，DNA 損傷，細胞死亡。

177Lu-PSMA-617 被用于治療已確診為 PSMA 陽性 mCRPC 的成年患者，這些患者應已接受雄激素受體通路抑制和紫杉烷類化療。關鍵性臨床 3 期研究顯示，與標準治療相比，177Lu-PSMA-617 顯著降低了患者死亡風險 (圖 6)。

圖 6. 177Lu-PSMA-617 VISION 研究中位 OS 結(jié)果[16]。

04

小結(jié)

作為一種新型的靶向藥物，RDC 在腫瘤診斷與治療中表現(xiàn)出巨大潛力，明星分子 177Lu-DOTATATE 和 177Lu-PSMA-617 的成功也證明了 RDC 在臨床與商業(yè)端的前景，目前各大海內(nèi)外藥企都在加快布局這一藍海市場，加速臨床轉(zhuǎn)化。

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