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什么是藥物的二相代謝?

閱讀:8414      發(fā)布時間:2021-7-20
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  藥物代謝研究是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要組成部分,它不僅決定了創(chuàng)新藥物制劑研發(fā)的成敗,而且與創(chuàng)新藥物研發(fā)的速度和質(zhì)量有著密切的關(guān)系。因此,藥物代謝研究在新藥研發(fā)中起著*的作用。那什么是藥物的二相代謝?
  藥物代謝研究方法主要分為體內(nèi)和體外,由于藥物在體內(nèi)分布廣泛,代謝器官和酶的多樣性,藥物及其代謝物在體內(nèi)的濃度相對較低,因此很難檢測到代謝物。體外代謝可在短時間內(nèi)獲得大量代謝物,且代謝條件可控,代謝系統(tǒng)相對“干凈”,代謝物易于分離提取,有利于代謝途徑的研究和代謝物結(jié)果的測定。因此,體外代謝具有突出的優(yōu)勢。
  由于肝臟是藥物代謝的主要場所,體外代謝模型多以肝臟為基礎(chǔ)。目前體外研究代謝的主要方法有:肝微粒體體外培養(yǎng)、重組P450酶體外培養(yǎng)、肝細胞體外培養(yǎng)、肝臟體外灌注和肝切片。與其他體外代謝方法相比,體外肝微粒體孵育具有酶制劑簡單、代謝過程快、重現(xiàn)性好、操作方便等優(yōu)點。還可用于藥物代謝酶抑制和體外清除的研究,因此在實際工作中應(yīng)用廣泛。
  藥物代謝,又稱藥物生物轉(zhuǎn)化,是指藥物在體內(nèi)藥物酶的作用下吸收分布后發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程,是藥物從體內(nèi)清除的主要途徑之一。藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化可分為I期代謝反應(yīng)和二相代謝反應(yīng)。
  肝臟是藥物代謝的重要器官,是生物轉(zhuǎn)化的主要場所。它含有參與藥物代謝的I相和II相代謝的各種酶。UGT家族是繼CYP450家族之后的第二大藥物代謝酶。UGT介導(dǎo)的葡萄糖醛酸結(jié)合代謝不僅顯著影響藥物的口服生物利用度和藥代動力學(xué),還與一些臨床藥物相互作用、藥物藥草相互作用、藥物食物相互作用以及高膽紅素血癥、癌癥、自身免疫性肝炎和其他疾病。
  UGT催化的葡萄糖醛酸化是葡萄糖醛酸苷從尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸苷轉(zhuǎn)移到含有羥基、羧基、氨基、巰基和酸性碳原子的脂溶性底物。葡萄糖醛酸與小分子底物的結(jié)合,可以提高這些脂溶性小分子底物的水溶性,使其更容易排出體外。
  藥物的二相代謝,又稱結(jié)合反應(yīng),是指藥物與某些內(nèi)源性物質(zhì)(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等)在Ⅱ期代謝反應(yīng)中結(jié)合,或通過甲基化、乙?;饔孟幬?。藥物的結(jié)合反應(yīng)往往使它們變成無活性的代謝物,極性增加,從而使藥物排出體外。

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