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在其他技術(shù)中，GMP制造商通過實施符合ASTM E2656的實時檢測（RTT）來利用PAT，為制藥用水的總有機碳（TOC）檢測提供了標準實踐。在線TOC數(shù)據(jù)有多種使用方式——過程監(jiān)控、過程控制和過程理解。RTT經(jīng)驗證可提供過程監(jiān)控、過程控制和過程理解，以實時將水放行用于生產(chǎn)。

在考慮將RTT集成到當前制造/生產(chǎn)實踐中時，需要注意以下幾個階段：準備任務(wù)、實施程序和持續(xù)維護。下面概述了RTT項目各階段的步驟方法，其中包括每個階段成功的關(guān)鍵要素。

啟動RTT項目需要團隊、理由和變更控制批準。將質(zhì)量檢測從實驗室轉(zhuǎn)移到基層生產(chǎn)車間需要各職能部門的集體努力并達成共識，以建立基于風險的科學策略，從而實施在線TOC以實現(xiàn)水的實時放行。強烈建議來自所有相關(guān)職能部門的管理人員加入該團隊，包括：質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、驗證、制造工程、設(shè)施/公用工程、計量和生產(chǎn)。

從第1階段到最終實施，變更控制委員會將參與審查、批準/否決和監(jiān)控所獲得變更的長期影響。變更控制委員會的職能是在RTT項目的整個過程中確保過程完整性并遵守法規(guī)要求。

在采用任何新技術(shù)時，都需要進行風險評估。對于RTT，與該項目相關(guān)的兩個主要風險是引入新技術(shù)并確保儀器記錄的檢測結(jié)果能夠指示水循環(huán)沿線的所有使用點（POU）。實施階段包括一項橋接研究和一項POU可比性研究，以說明這些風險。在進行這些研究之前，應(yīng)進行失敗模式和影響分析（FMEA，F(xiàn)ailure Mode and Effects Analysis），以評估過渡到新技術(shù)的相關(guān)風險，確定儀器記錄的位置，并考慮對水回路中每個POU的風險進行排序。

在準備執(zhí)行FMEA時，有必要評估將發(fā)生變化的當前與未來階段參數(shù)——采樣計劃、不合格（OOS）報告、設(shè)備地圖、標準操作程序（SOP）、水系統(tǒng)設(shè)計、POU關(guān)鍵性等。定義這些參數(shù)以及它們會發(fā)生的變化最終會影響FMEA。

在啟動FMEA時，應(yīng)考慮將要引入的技術(shù)。要過渡到RTT，當前和未來階段的儀器在儀器確認和方法驗證上應(yīng)該“同等”或“同類”。方法驗證包括準確性、精密度、穩(wěn)健性、靈敏度、特異性、系統(tǒng)適用性、檢測限和定量限協(xié)議，以確定方法是否適合其預(yù)期用途。

完成FMEA后，可根據(jù)最能反映所有POU的水回路區(qū)域確定RTT儀器記錄的位置。當水通過并返回儲罐時，返回儲罐的POU最有可能捕獲和記錄指示所有其他POU的檢測值。有少數(shù)例外情況，可能需要第二臺用于RTT的記錄儀器（例如，閉環(huán)回路或熱交換器）；然而，大多數(shù)情況下，返回到儲罐的儀器能準確涵蓋整個水系統(tǒng)。

實施階段在RTT流程概述中顯示為淺橙色，因為它是最終用戶可以/可能外包給RTT解決方案提供商的階段。解決方案提供商可能會有一個與實施階段相關(guān)的驗證支持包（VSP），其中包含適用于RTT驗證的所有必要的儀器安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）指標。除實施階段外，最終用戶還擁有第1階段（組織和定義）、第2階段（風險評估）、第4階段（報告/數(shù)據(jù)處理）和第5階段（維護）的要素和可交付成果，使實施階段成為流程的*階段。

對于RTT項目，從當前的實驗室取樣實踐階段轉(zhuǎn)變?yōu)槲磥淼脑诰€監(jiān)測和實時水放行階段，首先需要標準的儀器安裝確認、運行確認和性能確認（IOPQ）來驗證未來階段的儀器。

橋接研究有助于根據(jù)ASTM E2656要求，將未來階段與當前階段的性能進行比較，即未來階段儀器必須與當前階段性能“相當或更好”。通過比較當前階段的實驗室儀器與未來階段的在線儀器的性能，橋接研究包括實施階段的方法轉(zhuǎn)移和方法等效性要素。

最后，風險最高的POU將由FMEA確定，每個POU上的TOC屬性將與安裝的記錄儀器進行比較。這樣做，可確保安裝的RTT記錄儀器輸出反映水回路中所有POU的檢測值，并完成POU可比性研究。

21 CFR第11部分是數(shù)據(jù)可靠性的較佳之作，適用于制藥、生物技術(shù)、化妝品、醫(yī)療器械及食品飲料行業(yè)。維護受保護的/登錄、控制數(shù)據(jù)/元數(shù)據(jù)以及生成審計追蹤只是維護數(shù)據(jù)可靠性法規(guī)的幾種方法。

在RTT情況下，遠程登錄和具有相關(guān)審計追蹤的可傳輸數(shù)據(jù)對于限制直接訪問記錄工具的需求非常有價值。擁有一個具有專業(yè)知識的內(nèi)部IT部門，以這種方式*依靠SCADA系統(tǒng)路由數(shù)據(jù)是一種選擇；然而，現(xiàn)在有一些固件和軟件包允許用戶將數(shù)據(jù)從在線儀器記錄中分離出來，并連接到QC/QA實驗室進行簽核，同時保持必要的審計追蹤，以便于RTT等應(yīng)用訪問和使用。

設(shè)置操作和警報限值也是報告/數(shù)據(jù)處理階段的關(guān)鍵要素。從建立過程能力指數(shù)（Cpk）和過程性能指數(shù)（Ppk）開始，將提供對工藝性能隨時間變化的統(tǒng)計洞察力。Cpk和Ppk量化了外部限制與過程中心的標準偏差。使用已知的Cpk和Ppk定義操作和警報限值將有助于識別RTT的趨勢，并在違反操作或警報限值的情況下建立程序和響應(yīng)。

對于任何資本支出設(shè)備，為實現(xiàn)*佳的儀器壽命，維護是必要的，而且還需要為記錄儀器發(fā)生故障的事件做好計劃。對于RTT，應(yīng)考慮冗余、預(yù)防性維護和不合格（OOS）程序。

簡單地維護實驗室實踐（當前階段）SOP可能是一種冗余形式，以防在線記錄儀器出現(xiàn)故障。預(yù)防性維護方案應(yīng)由RTT儀器供應(yīng)商確定，并且可以安排例行維護訪問。對于實驗室和RTT期間的OOS，F(xiàn)DA的《藥品生產(chǎn)OOS檢測結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南》（Guidance for Industry on Investigating OOS Test Results for Pharmaceutical Production）詳細說明了處理OOS的*佳實踐。

在滿足當今生產(chǎn)需求的壓力下，許多公司正在采用PAT來提高運營效率和精益過程。RTT提供過程理解、過程控制、效率提升和優(yōu)化，同時確保精確、準確和穩(wěn)健的數(shù)據(jù)符合數(shù)據(jù)可靠性要求。

例如，在下圖中圈出的情況中，實時監(jiān)控將提供做出實時決策所需的數(shù)據(jù)，并提供對污染源的洞察。如果TOC值和電導率值增加超出正常范圍，而無機碳水平保持在控制范圍內(nèi)，則檸檬酸等污染物可能是罪魁禍首。借助經(jīng)過驗證的準確數(shù)據(jù)，RTT為未來的工廠提供做出重要決策、實時排除故障并優(yōu)化效率的能力。