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脂質(zhì)納米粒子 (LNP) 在 mRNA 疫苗的研發(fā)和批準中發(fā)揮了重要作用。

ALC-0315 是一種氨基脂質(zhì)，其叔胺通過酯鍵與支鏈尾部相連。叔胺允許脂質(zhì)形成兩性離子脂質(zhì)。 ALC-0315是一種無色油狀化合物，分子量為766.3，CAS號為2036272-55-4 IUPAC名稱為[(4-羥基丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)雙(2-己基癸酸酯) ）。

ALC-0315可以通過如圖1所示的路線合成。

ALC-0315由于其快速清除率、耐受性、免疫原性和蛋白質(zhì)表達，是一種理想的藥物載體。雖然 ALC-0315 可溶于有機溶劑，但懸浮在極性溶劑中時會形成膜。叔胺與 mRNA 形成離子鍵，從而實現(xiàn) mRNA 有效負載的理想封裝。 ALC-0315 在生理 pH 值下保持中性，在酸性環(huán)境中帶正電荷。這種在生理 pH 值下保持中性的特性使得脂質(zhì)與血細胞陰離子膜的相互作用較少。 ALC-0315 帶正電荷的能力在細胞攝取后發(fā)揮著重要作用。當 ALC-0315 與酸性內(nèi)體相互作用時，叔胺被質(zhì)子化并形成錐形離子對，驅(qū)動從雙層到倒六邊形相的轉(zhuǎn)變。該階段促進內(nèi)體逃逸并將 mRNA 釋放到細胞質(zhì)中。一旦 mRNA 被釋放，ALC-0315 將通過兩個連續(xù)的酯水解反應(yīng)進行代謝，首先產(chǎn)生單酯代謝物，然后產(chǎn)生雙重脫酯代謝物。兩個水解反應(yīng)的產(chǎn)物是6-己基癸酸。剩余的脂肪族頭基通過膽汁和腎臟清除被消除。