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橋本氏甲狀腺炎（HT）是一種非常常見(jiàn)的甲狀腺疾病，發(fā)病率很高，由日本人橋本策于1912年發(fā)現(xiàn)，故以其名命之。雖然名為甲狀腺炎，但是又不同于我們常說(shuō)的炎癥，橋本氏甲狀腺炎是一種器官特異性自身免疫病，在遺傳缺陷與遺傳易感性的基礎(chǔ)上，因各種不良生活習(xí)慣、感染與其他應(yīng)激反應(yīng)等引起或加重患者自身免疫反應(yīng)，最終致病。本病患者的甲狀腺組織表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化、間質(zhì)及腺泡細(xì)胞的嗜酸性變，故又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。

近年來(lái)，橋本氏甲狀腺炎發(fā)病率迅速增加，尤其好發(fā)于女性，并且至今沒(méi)有*治愈的手段，患者最終的“歸宿"都是甲減，為了找到更好的療法，探索HT的發(fā)病機(jī)制成為科學(xué)家們研究的焦點(diǎn)。

2022年2月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院宋懷東教授研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》子刊《Nature Communications》發(fā)表了論文“Lymphocyte Infiltration and Thyrocyte Destruction is Driven by Stromal and Immune Cell Components in Hashimoto’s Thyroiditis"（用到了Absin四色多重?zé)晒饷庖呓M化染色試劑盒——abs50012），揭示了橋本甲狀腺炎患者淋巴細(xì)胞異位浸潤(rùn)到甲狀腺組織，破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞的機(jī)制，并為HT的治療提供新的策略。

研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用UMAP圖，對(duì)HT患者甲狀腺組織總細(xì)胞進(jìn)行聚類分析，確定了不同的細(xì)胞簇，發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞占HT患者甲狀腺組織中所有細(xì)胞的65~82%，通過(guò)進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞與甲狀腺組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)（如圖），觀察到ACKR1+ECs（EC2）分布于HT患者甲狀腺組織的小靜脈中，其中一部分被肌成纖維細(xì)胞所包圍表現(xiàn)為ACTA2和CCL21雙陽(yáng)性，它們分布在HEVs（高內(nèi)皮小靜脈）或CCL21+成纖維細(xì)胞的內(nèi)膜上，在HT患者的甲狀腺組織中，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞周圍出現(xiàn)大量聚集物。并且，與HT患者相比，非HT對(duì)照組的甲狀腺組織中ACKR1+ECs和CCL21+成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞很少。

此外，研究團(tuán)隊(duì)的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是對(duì)炎癥性巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的識(shí)別，他們特異性存在于HT患者甲狀腺組織。兩種細(xì)胞均高表達(dá)炎癥趨化因子和細(xì)胞活素，如IL-1β，可刺激甲狀腺細(xì)胞分泌IL-6，改變上皮細(xì)胞的完整性，并抑制甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)。有報(bào)道稱IL-1β還能夠誘導(dǎo)FAS在TFCs上的表達(dá)并通過(guò)FAS-FASL信號(hào)通路介導(dǎo)TFC細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明，HT患者甲狀腺組織中的甲狀腺特異性炎癥性樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能通過(guò)IL-1β信號(hào)通路在甲狀腺細(xì)胞破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

宋懷東教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合研究結(jié)果，建立了假設(shè)模型來(lái)說(shuō)明HT患者的基質(zhì)細(xì)胞在免疫浸潤(rùn)中的作用，在HT患者的甲狀腺組織中，血液免疫細(xì)胞在CCL21+肌成纖維細(xì)胞和CCL21+成纖維細(xì)胞分泌的CCL19/CCL21趨化因子作用下遷移。同時(shí)，ACKR1+內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)將CCL21+肌成纖維細(xì)胞/成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌的CCL2和CCL5轉(zhuǎn)移到HEV的管腔內(nèi)，促進(jìn)其遷移。然后這些浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞被吸引到分散的CCL21+成纖維細(xì)胞的部位。在甲狀腺的某些區(qū)域，產(chǎn)生具有生發(fā)中心的TLOs，CCL21+成纖維細(xì)胞分布在T細(xì)胞區(qū)，可能在結(jié)構(gòu)組織和T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。

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