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泛素一蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway）是細胞內(nèi)一個重要的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)系統(tǒng)。通過對底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調(diào)節(jié)多種細胞活動，包括：基因轉(zhuǎn)錄、細胞周期調(diào)節(jié)、免疫反應、細胞受體功能及腫瘤生長、炎癥過程等。該途徑也是一種動態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對底物進行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負責通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白水解下來，起到去泛素化的作用，對蛋白降解進行反向調(diào)節(jié)，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

去泛素化酶是一類數(shù)量很大的蛋白酶家族，主要分為五個家族，分別是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特異性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族及JAMM家族。
在細胞內(nèi)去泛素化酶的功能可大致分為以下幾種: (1)加工泛素前體, 產(chǎn)生自由的泛素分子; (2)移除蛋白質(zhì)上的泛素鏈, 避免蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解, 從而穩(wěn)定蛋白質(zhì); (3) 移除蛋白質(zhì)上連接的非降解泛素化信號; (4)通過阻 止泛素分子與底物蛋白質(zhì)一起被降解, 確保細胞內(nèi)泛素分子的穩(wěn)態(tài); (5)參與細胞內(nèi)游離泛素鏈的解體; (6)通過剪切泛素鏈, 編輯泛素鏈的類型。

去泛素化酶與細胞周期調(diào)的關系

細胞周期進程涉及多層次多方面的調(diào)控, 去泛素化酶作為參與蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一類重要的水解酶, 在細胞周期調(diào)控過程中發(fā)揮了重要的作用。去泛素化酶在不同的周期調(diào)控中發(fā)揮不同的生物學功能, 如USP44在G2/M期 以及USP39在G0/G1和G2/M期均能夠促進細胞周期 運行, 而在M期則通過調(diào)控染色體的分離過程影響 細胞周期進程; USP9X和USP1在S期主要參與DNA 損傷修復過程影響細胞周期在S期的運行, 而USP9X 在G1/S期以及USP1在G2/M期則是通過其他途徑促 進細胞周期運行。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的應用

研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的USP14蛋白表達顯著增加。他們利用穩(wěn)定表達和敲除USP14的細胞系，通過大規(guī)模蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用組學，定量蛋白質(zhì)組學以及泛素化組學的聯(lián)合運用，以及生物信息學的綜合分析發(fā)現(xiàn)，甘油三酯合成關鍵酶——脂肪酸合成酶（FASN）是USP14的靶分子之一。研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠USP14表達增高，可以使FASN泛素化水平降低，使FASN蛋白穩(wěn)定性增高，使甘油三酯合成增加，最終造成NAFLD水平增高。

在腫瘤中的應用

圖片來自網(wǎng)絡

一些小分子抑制劑已經(jīng)被開發(fā)出來，可以在不直接結(jié)合、共價結(jié)合或非共價結(jié)合的情況下廣泛抑制USP7的去泛素化活性，從而誘導MDM2和MDMX的降解并穩(wěn)定和激活p53。這些化合物在體內(nèi)和體外都顯示出了抗癌功效。直接抑制USP7與MDM2和MDMX的結(jié)合可能會被檢驗，以開發(fā)出更安全有效的癌癥治療抑制劑。

USP7在癌癥中的作用和已知的相互作用伙伴的總結(jié)。橙色為USP7功能的主要已知過程和途徑，綠色為這些功能對應的已知靶點的相互作用。

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