一. 傅克反應(yīng)的區(qū)位選擇性及研究結(jié)果
由于4-羥基苯甲酸的低溶解性，研究者轉(zhuǎn)用4-羥基苯甲酸甲酯作為研究底物。盡管如此，隨著反應(yīng)的進行，溶液的粘度仍會顯著增加（與進料罐溶液相比），所以增加一股進料，將甲苯通過T型混合器引入反應(yīng)器出口，以避免反應(yīng)器通道內(nèi)局部壓力過高。
表1. 第一步傅克反應(yīng)的連續(xù)化設(shè)計和研究結(jié)果
研究結(jié)果表明：
將之前文獻報道的間歇反應(yīng)條件在連續(xù)流動反應(yīng)器上進行了測試，并沒有得到良好轉(zhuǎn)化的預(yù)期產(chǎn)物（Entry 1，表1）；
增加硫酸的當量濃度會增加反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，但是停留時間的減少并不會促進反應(yīng)（Entry 2-4，表2）；
篩選溫度和停留時間參數(shù)，以確定最佳反應(yīng)條件，但由于起始原料或產(chǎn)品的分解，增加溫度和停留時間會導致總體產(chǎn)率的降低（Entry 5-8) ；
參數(shù)優(yōu)化產(chǎn)生了兩組適合進行第一步反應(yīng)的條件：56°C，120分鐘（Entry 2）和120°C，5分鐘（Entry 8）。
直接比較相同連續(xù)流動條件（Entry 1 & 2）與其間歇反應(yīng)對比（Entry 9 & 10），也可以證明以連續(xù)方式制備C12H18O第一步中間體的優(yōu)勢。
二. 第二步脫羧反應(yīng)的連續(xù)流工藝研究
圖2. 第二步脫羧反應(yīng)連續(xù)流工藝流程
研究者繼而轉(zhuǎn)向第二步脫羧反應(yīng)的連續(xù)流工藝研究，優(yōu)化設(shè)置雙泵進料系統(tǒng)，其中一個進料7的混合溶液，另一個進料氫氧化鈉水溶液。
1. 溶劑選擇
在兩相脫羧過程中，需要一種醇類溶劑作為水相和有機層之間的相轉(zhuǎn)移劑。對甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇進行了篩選。由于脫羧所需的高溫條件，2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑，且可以避免堵塞的發(fā)生。
2. 工藝優(yōu)化
在甲苯：2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化率最高，當反應(yīng)在180°C下進行，停留時間為30分鐘時，反應(yīng)未達到*轉(zhuǎn)化（Entry 1，表2 ）。隨著溫度逐漸升高到200°C，NaOH的量增加到6當量，35分鐘后原料幾乎*轉(zhuǎn)化（Entry2-4，表2 ) 。
表2. 脫羧反應(yīng)連續(xù)流工藝優(yōu)化結(jié)果
三. 兩步的疊縮工藝
在以上實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，進而研究了這兩步的疊縮工藝。將第一步的反應(yīng)混合物收集到接收罐中，在其中稀釋并丟棄含水酸層。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀釋有機層，隨后將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器，繼而進行脫羧步驟繼續(xù)以73%的分析產(chǎn)率生產(chǎn)C12H18O。
作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重復放大幾次，可以73%的核磁共振產(chǎn)率和49%的分離產(chǎn)率穩(wěn)定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度）。
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