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2023-7-20 閱讀(1154)
Background
腫瘤免疫治療從根本上改變了癌癥治療的模式，從傳統(tǒng)針對腫瘤本身的方式轉(zhuǎn)為利用調(diào)動宿主的免疫系統(tǒng)來達(dá)到治療腫瘤的目的。目前通過免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療方案在晚期腫瘤患者中已獲得了廣泛的應(yīng)用，并且一部分病人在治療以后可以獲得持久的響應(yīng)，延長了他們的生存周期。例如，靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）或程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）/程序化細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于多個癌種的治療。盡管從這些藥物獲益的患者越來越多，但目前，大多數(shù)癌癥患者仍然無法從中受益，因此，尋找新的免疫檢查點(diǎn)并開發(fā)相應(yīng)的治療方案以擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)治療的受益人群是非常有意義的。
CTLA4以及PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功，提示人們CD28家族和B7家族的其它成員們也可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著類似的重要作用，是具有開發(fā)潛力的免疫檢查點(diǎn)治療靶點(diǎn)。
HHLA2/KIR3DL3介紹
HHLA2（也稱為B7H5、B7H7或B7y）是B7家族成員之一，與其他B7家族成員在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性，在系統(tǒng)發(fā)育上與B7x和B7H3形成B7家族III組。HHLA2于1999年被作為免疫球蛋白超家族的新成員而報(bào)道，其編碼基因位于人類染色體3q13.13上，它是一種I型跨膜蛋白，含有414個氨基酸，由具有串聯(lián)IgV1-IgC-IgV2結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外部分、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾部組成。HHLA2在不同物種中表達(dá)，但在小鼠和大鼠中不表達(dá)，這是其與B7家族的其他成員的不同之處。HHLA2蛋白通常在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上表達(dá)，而在正常人體器官中表達(dá)有限。近年來，HHLA2被發(fā)現(xiàn)在多種實(shí)體瘤和血液腫瘤中高度表達(dá)，并且，它的高表達(dá)與大多數(shù)腫瘤的預(yù)后較差呈正相關(guān)。但與之矛盾的是，也有一些研究表明，在某些腫瘤中HHLA2表達(dá)越高，病人的存活率越高。這種矛盾可以部分解釋為HHLA2具有雙重作用，在不同的免疫環(huán)境中存在不同的受體， 與不同受體的結(jié)合導(dǎo)致其可以抑制或增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。
TMIGD2（也稱為IGPR-1/CD28H）是HHLA2的第一個被發(fā)現(xiàn)的特異性受體，主要在幼稚的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，被激活后表達(dá)會迅速減少。TMIGD2對T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性起共刺激作用，因此，這并不能解釋HHLA2的抑制作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族中的KIR3DL3是HHLA2的另一種受體，它作為HHLA2的第二受體，可以通過與HHLA2結(jié)合抑制T細(xì)胞系的活化和NK細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。在腫瘤微環(huán)境中，HHLA2、TMIGD2和KIR3DL3的表達(dá)都受到動態(tài)的影響和改變，總的來說，當(dāng)KIR3DL3和TMIGD2共表達(dá)時(shí)，KIR3DL3的抑制功能占主導(dǎo)地位，強(qiáng)于TMIGD2的刺激功能，這種機(jī)制被腫瘤細(xì)胞利用導(dǎo)致發(fā)生免疫逃逸，并且與PD-L1相比，HHLA2的表達(dá)更普遍，在許多PD-L1陰性的腫瘤細(xì)胞上更趨向于表達(dá)HHLA2, 因此，開發(fā)阻斷HHLA2 和KIR3DL3結(jié)合的抗體可能成為一種新的免疫檢查點(diǎn)治療策略。在開發(fā)策略上，由于HHLA2與KIR3DL3和TMIGD2的結(jié)合位點(diǎn)不同，有可能開發(fā)出特異性阻斷KIR3DL3抑制信號，但仍持續(xù)TMIGD2刺激信號的HHLA2抗體。此外，KIR3DL3和PD-1具有相似的調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制，提示人們可以嘗試采用聯(lián)合抑制KIR3DL3和PD-1的免疫療法發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，使更多的腫瘤患者受益。
KIR3DL3/HHLA2抑制劑的細(xì)胞篩選模型
針對這一有潛力的新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，科佰生物也及時(shí)開發(fā)了篩選KIR3DL3/HHLA2抑制劑的細(xì)胞篩選模型，可用于功能性的篩選及測活KIR3DL3&HHLA2阻斷抗體，助力相關(guān)藥物的研發(fā)。
KIR3DL3 Effector Reporter Cell CBP74193
HHLA2(B7H7) aAPC Cell CBP74194
Figure 1. Dose Response of HHLA2 Blocking Abs in KIR3DL3 Effector Reporter Cells (C1)With HHLA2(B7H7) aAPC Cells.
