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2022-1-14 閱讀(1791)
RAS蛋白是一種鳥苷三磷酸酶 (guanosine triphosphatases，GTPase)，包括KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。在人類腫瘤中，KRAS突變頻率最高，出現(xiàn)在約85%的癌癥中。
KRAS蛋白可在激活的鳥苷三磷酸(GTP)結(jié)合狀態(tài)和失活的鳥苷二磷酸(GDP)結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，以發(fā)揮分子開關(guān)的作用。KRAS突變主要發(fā)生在第12、13和61位氨基酸，破壞GAP（GTPase activating protein）介導(dǎo)的GTP水解，使得KRAS突變蛋白傾向于GTP結(jié)合的激活狀態(tài)。KRAS突變體蛋白與GTP 親和力顯著提高，導(dǎo)致下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)激活，包括 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、NF-KB等信號通路激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，推動腫瘤發(fā)生發(fā)展。
Fig 1.KRAS突變
KRAS靶點藥物開發(fā)與耐藥
近40年來，由于KRAS突變蛋白與GTP親和力強(qiáng)，胞內(nèi)GTP濃度高，KRAS蛋白表面缺乏明顯疏水口袋等原因，導(dǎo)致KRAS突變被認(rèn)為是“不可成藥”靶點，直到2013年Shokat等人在《Nature》報道了第一個KRAS G12C共價抑制劑compound 12，2019年安進(jìn)和Mirati Therapeutics公司開發(fā)出兩款進(jìn)入臨床試驗的KRAS G12C抑制劑AMG510和MRTX-849。KRAS突變以第12位甘氨酸的突變尤為常見，突變形式包括KRAS G12C、 KRAS G12D和KRAS G12V等。
近年來開發(fā)的KRAS G12C共價抑制劑AMG510、MRTX849等可特異性共價結(jié)合非活性形式KRAS G12C，通過影響KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式間的轉(zhuǎn)變，抑制KRAS G12C活性，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。
Fig 2. KRAS G12C共價抑制劑作用機(jī)制
安進(jìn)公司的AMG510（sotorasib）已于2021年批準(zhǔn)上市，而Mirati Therapeutics公司adagrasib(MRTX849）用于KRAS G12C突變NSCLC患者被授予突破性療法認(rèn)定。許多接受KRAS G12C抑制劑治療的癌癥患者觀察到了臨床獲益，但大多數(shù)患者最終還是出現(xiàn)了對單藥治療的獲得性耐藥，因此解KRAS G12C抑制劑的固有耐藥性和獲得性耐藥機(jī)制，對于最大限度地發(fā)揮其治療潛力至關(guān)重要。
目前對KRAS G12C抑制劑耐藥機(jī)制和克服耐藥方法正在深入研究，現(xiàn)有已發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制包括：
● KRAS獲得性耐藥突變（G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C以及G12C擴(kuò)增）
● 旁路激活（MET擴(kuò)增；NRAS、BRAF、MAP2K1及RET激活突變；ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3融合；NF1和PTEN失活突變）
● 組織病理轉(zhuǎn)化（腺癌轉(zhuǎn)化為鱗癌）
其中，KRAS獲得性耐藥突變特別是KRAS G12C雙突變比例較高，是未來機(jī)制研究和新藥研發(fā)的熱點方向。
KRAS G12C雙突變藥物研發(fā)現(xiàn)狀
針對KRAS G12C耐藥雙突變目前尚無藥物進(jìn)入臨床，有多個藥物處于處于臨床前研究階段，其中關(guān)注度較高的是Revolution Medicines公司的新型KRAS抑制劑tricomplex。由于其與現(xiàn)有KRAS G12C共價抑制劑作用機(jī)制不同，對KRAS G12C突變和KRAS G12C耐藥雙突變依然有效。
KRAS G12C雙突變藥篩細(xì)胞模型
科佰生物針對KRAS G12C耐藥突變機(jī)制研究和新藥開發(fā)的需求，科佰生物推出一系列KRAS G12C雙突變藥篩細(xì)胞模型，部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下。
KRAS G12C-H95D/BaF3 CBP73338
Fig 4. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/H95D Cells (C4).
KRAS G12C-R68S/BaF3 CBP73344
Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/R68S Cells (C21).
KRAS G12C-Y96D/BaF3 CBP73346
Fig 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/Y96D Cells (C7).
KRAS G12C-Y96C/BaF3 CBP73337
Fig 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/Y96C Cells (C3).
