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半年賣了5億多！這個(gè)藥物是啥機(jī)理？
近期康方生物發(fā)文章公布了對(duì)于該抗體的藥理研究[1]，陳老濕認(rèn)為該藥物有以下創(chuàng)新點(diǎn)：
01
PD-1/CTLA-4抗體組合選擇
PD-1和CTLA-4在很多腫瘤中是共表達(dá)的，而且利用了TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）與外周血淋巴細(xì)胞中PD-1/CTLA-4共表達(dá)的差異，使得這款新藥只富集在腫瘤微環(huán)境中，減少了傳統(tǒng)免疫治療的毒副作用問題。抗腫瘤效應(yīng)更特異還有一個(gè)可能原因是這款藥物可以連接特異表達(dá)PD-1或CTLA-4的腫瘤細(xì)胞。
圖1：流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，C藥可以連接表達(dá)PD-1 CHO細(xì)胞和表達(dá)CTLA-4的CHO細(xì)胞（右上門的百分比），并且呈濃度依賴性
圖2：Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分子水平上C藥可以同時(shí)結(jié)合PD1和CLTA4，左圖為先結(jié)合PD1再結(jié)合CLTA4，右圖為先結(jié)合CLTA4再結(jié)合PD1
02
C藥為四價(jià)結(jié)構(gòu)
與兩價(jià)的雙特異性抗體比，具有與抗原更高的親合力
圖3：C藥結(jié)構(gòu)示意圖，PD1結(jié)合區(qū)域序列來自于康方自研的AK105（penpulimab），CTLA結(jié)合區(qū)域序列來自于AK107（quavonlimab）
為了驗(yàn)證親合力提高，作者使用Octet® 設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：
將高濃度的PD1和CTLA4進(jìn)行1：1混合，固化信號(hào)比較高（圖2a）;或者用低濃度固化，使得固化信號(hào)比較低（圖2b），然后分別與四價(jià)的C藥和兩價(jià)的AK105（penpulimab）結(jié)合，發(fā)現(xiàn)高密度的C藥的親和力比低密度的高一個(gè)數(shù)量級(jí)，而AK105則沒有明顯的變化。
圖4：Octet® 實(shí)驗(yàn)證明C藥可以提高親合力
03
C藥使用的是IgG1主干
而O藥，K藥等PD1藥物均為IgG4主干，相比IgG4，IgG1在體內(nèi)更穩(wěn)定，而且有更好的CMC profile(更容易生產(chǎn))。同時(shí)去除了與Fc受體結(jié)合的位點(diǎn)，沒有ADCC（抗體依賴毒性），CDC（補(bǔ)體依賴毒性）帶來的副作用。
圖5：Octet® 結(jié)果顯示，C藥剔除了Fc受體以及C1q的結(jié)合活性，F(xiàn)c受體固化在HIS1K傳感器上與抗體進(jìn)行結(jié)合解離；C1q實(shí)驗(yàn)則是固化抗體，與C1q進(jìn)行結(jié)合解離
目前，除了已經(jīng)獲批用于宮頸癌治療之外，該藥還在新的適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中胃癌和肝癌已經(jīng)走到了III期。
圖6：C藥的臨床適應(yīng)癥布局（數(shù)據(jù)來自于康方）
該藥物的藥理實(shí)驗(yàn)中的Fc受體親和力、抗原抗體親和力以及結(jié)合特異性實(shí)驗(yàn)中均用到了賽多利斯的Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)。陳老濕記得康方第一臺(tái)Octet® 于2012年安裝，一直用Octet® 測親和力10余年，足以說明其數(shù)據(jù)的可靠性與穩(wěn)定性。
Octet® 依賴的生物層干涉技術(shù)也是美國藥典中用于檢測親和力的方法之一。
Octet® 在藥物研發(fā)中的優(yōu)勢：
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非標(biāo)記Direct Binding是趨勢，結(jié)果更準(zhǔn)確
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快速測定親和力，更加定量化地表征分子互作
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通量高，使用檢測，測試速度快，可以縮短研發(fā)周期
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應(yīng)用多，包括親和力測定，EC50，濃度測試，從早期的親和力排序、表位分組到后期的細(xì)胞株開發(fā)，工藝開發(fā)的殘留物測試等應(yīng)用都可以涵蓋
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用戶多，文章多，認(rèn)可度廣
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萬金油技術(shù)，可以用與檢測DNA，小分子，蛋白質(zhì)等各種生物分子
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操作簡便，耗材及維護(hù)成本低
下載應(yīng)用文集，了解如何使用iQue® 高通量流式細(xì)胞儀平臺(tái)和Octet® BLI非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)進(jìn)行廣泛的抗體表征，從而對(duì)結(jié)合機(jī)制有獨(dú)特的見解并對(duì)可能影響體內(nèi)功效的參數(shù)進(jìn)行比較分析。
-參考文獻(xiàn)-
[1] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MABS 2023, VOL. 15, NO. 1, 2180794