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T細(xì)胞有兩種CAR，針對(duì)兩種腫瘤特異性抗原（TAA），兩種CAR帶有不同的傳導(dǎo)信號(hào)激發(fā)因子。只有兩種CAR同時(shí)結(jié)合兩種TAA，才能共激發(fā)對(duì)腫瘤殺傷效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)稱為AND；一旦結(jié)合一種正常細(xì)胞表達(dá)的抗原就不激發(fā)稱為NOT；結(jié)合一種TAA就激發(fā)稱為OR。

最近的一篇來自于斯坦福大學(xué)的NATURE文章中[2]，作者使用ZAP-70（一種細(xì)胞內(nèi)近端T細(xì)胞信號(hào)分子）取代傳統(tǒng)的CD3ζ 結(jié)構(gòu)域分子，可以激活T細(xì)胞并在體內(nèi)根除腫瘤，同時(shí)可以繞過上游信號(hào)傳導(dǎo)。ZAP-70的主要作用是磷酸化LAT和SLP-76，于是將LAT和SLP-76設(shè)計(jì)成基于AND的邏輯門控細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)（LINK CAR）。但是從這篇文章來看，這種AND設(shè)計(jì)并不是一帆風(fēng)順的。

這篇文章評(píng)估CAR-T細(xì)胞殺傷作用的主要方法用到了大家耳熟能詳?shù)腎ncucyte® 實(shí)時(shí)活細(xì)胞分析系統(tǒng)，Incucyte® 也成為這篇NATURE的核心技術(shù)。

在設(shè)計(jì)AND邏輯門的CAR時(shí)，一個(gè)關(guān)鍵問題是如何避免出現(xiàn)自發(fā)二聚體，降低腫瘤殺傷的特異性作用。

首先，是對(duì)不同跨膜域的選擇，考慮到如果用同樣的跨膜結(jié)構(gòu)域可能會(huì)產(chǎn)生二聚體，所以應(yīng)盡量使用不同的跨膜結(jié)構(gòu)域?；诖?，作者首先研究了AA，BB，AB，BA四種跨膜域組合（A為CD28TM，B為CD8TM）。

圖3：Incucyte® 實(shí)驗(yàn)顯示,只有CD19-28TM-LAT+HER2-8TM-SLP-76（AB組合）顯示出了一定的AND作用，但是仍然殺傷了CD19單陽。

為了進(jìn)一步降低同源二聚或者異源二聚的可能性，突變了CD28TM上的一個(gè)半胱氨酸位點(diǎn)（2CA），但是仍然無法提高特異性。

LAT和SLP-76不會(huì)結(jié)合，為什么還是不行呢？作者進(jìn)一步研究了這個(gè)信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)，下游的一個(gè)適配分子 GADS，可能會(huì)同時(shí)和兩個(gè)CAR結(jié)合，所以依然會(huì)形成二聚體。所以將兩個(gè)CAR上的GADS結(jié)合位點(diǎn)的敲除后，特異性就提高了，真正獲得了AND效果！

當(dāng)然作者也嘗試了其他抗原組合，比如CD19和ROR1，這種LINK CAR依然有效！

當(dāng)然這種AND效果方法不只一個(gè)，比如SynNotch，但是相對(duì)于SynNotch，這篇文章的LINK顯示出更佳的特異性。

這種CAR可以擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞靶向的分子范圍，并將使CAR-T能夠用于實(shí)體瘤和自身免疫等疾病和纖維化。此外，這項(xiàng)工作表明，細(xì)胞的內(nèi)部信號(hào)機(jī)制可以重新利用為表面受體，其可能為細(xì)胞工程開辟新的途徑。

為什么越來越多的高分文章都使用了Incucyte® ？