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雙重促癌作用的Skp2蛋白
閱讀：1122 發(fā)布時間：2013-8-6復(fù)合物攻擊前列腺及肺腫瘤
Hui-Kuan Lin 說：“這一化合物具有高度的特異性。我們在前列腺癌和肺癌中進行測試，證實它優(yōu)先靶向了癌細胞而非正常細胞。不過在它進入到人類臨床試驗之前，仍需確定該藥物的潛在脫靶效應(yīng)。”
研究人員還發(fā)現(xiàn)，該抑制劑抑制了在癌癥發(fā)生、進展和化療耐藥中發(fā)揮作用的前列腺癌癥干細胞。
正常情況下， Skp2 E3連接酶結(jié)合并用泛素分子標(biāo)記其他的蛋白質(zhì)，激活信號通路或是介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解。 Skp2 在很多的癌癥中過量表達，推動了癌癥進程和轉(zhuǎn)移。
在以往的研究中， Hui-Kuan Lin 和同事們證實： Skp2 是通過標(biāo)記破壞可導(dǎo)致細胞衰老或無法進行細胞分裂的抑癌蛋白p27，以及啟動一條信號通路來激活癌細胞主要賴以生長和生存的葡萄糖代謝（糖酵解），從而發(fā)揮促癌作用。
他們還證實，這一糖酵解信號有助于赫賽汀耐藥，以及腫瘤大量表達HER2蛋白的乳腺癌患者生存期縮短。
結(jié)構(gòu)分析確定脆弱點
通過分析 Skp2 與 Skp1 的連接，張樹興研究小組確定了 Skp2 上的兩個口袋樣區(qū)域是它們的結(jié)合點。
張樹興說， Skp2 一直被視作是癌癥治療的合理靶點，但靶向它存在有兩個主要的障礙。首先靶向蛋白質(zhì)間的相互作用非常困難，此外， Skp2 是通過一個極大的區(qū)域與其他蛋白質(zhì)發(fā)生互作，使得很難找到一種小分子*阻斷該區(qū)域。
張樹興說：“要著手開展這樣的搜索工作，合理設(shè)計出一種藥物，你必須首先了解這一靶點的生物學(xué)，然后觀察它的結(jié)構(gòu)，*了解它的復(fù)雜相互作用，以及如何破壞這些相互作用將有助于治療疾病。一旦你了解了這些，你就為使用計算機模型進行篩查做好了準備。”
采用張樹興開發(fā)的一種程序?qū)?2萬種化合物進行虛擬篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了25種可結(jié)合1個或2個口袋的候選化合物。進一步的分析證實#25化合物（又稱作SZL-P1-41）能夠有效地破壞 Skp1 - Skp2 之間的相互作用。
隨后的實驗證實，#25 化合物抑制了 Skp2 標(biāo)記及破壞細胞休眠蛋白p27，在前列腺癌細胞中恢復(fù)了p27的表達，并且抑制了激活癌癥攝食糖酵解信號通路的 Skp2 信號。
詳細的實驗表明，藥物是通過特異地結(jié)合 Skp2 上的一個口袋，破壞 Skp2 - Skp1 復(fù)合物形成來發(fā)揮效應(yīng)的。
抑制劑可殺死多種癌細胞
初期細胞系實驗表明，#25化合物選擇性地破壞了前列腺癌細胞，對正常組織影響極小。研究人員還在兩種肺癌細胞系以及肝癌和骨癌細胞系證實了這一藥物的效應(yīng)。研究證實，該藥物作用于前列腺癌細胞的潛在機制是啟動了細胞衰老，并抑制了糖酵解。
近期的研究表明，糖酵解對于癌癥干細胞形成至關(guān)重要，通過縮短端粒誘導(dǎo)細胞老化可抑制癌癥干細胞生長。由于#25化合物可以阻斷糖酵解并促進細胞衰老，研究小組測試了它對于前列腺癌癥干細胞的影響。治療*阻礙了癌癥干細胞形成，導(dǎo)致了腫瘤縮小。
用該化合物治療前列腺癌細胞以一種劑量依賴性的方式減少了癌癥干細胞群。而對于 Skp2 沉默的癌細胞該藥物則*沒有作用。
由于癌癥干細胞是化療耐藥的主要原因，研究人員用#25化合物結(jié)合化療藥物多柔比星（doxorubicin）或環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）處理細胞系。發(fā)現(xiàn)新藥將多柔比星抑制癌細胞生長的效應(yīng)提高了3倍，將環(huán)磷酰胺的效應(yīng)提高了2倍。
逃避細胞衰老，促進糖酵解是癌癥進展和耐藥的標(biāo)志。研究小組在前列腺癌和肺癌小鼠中測試了該藥物。在兩種情況下，相比于注射對照藥物的小鼠的腫瘤，治療小鼠的腫瘤體積只有四分之一大小。
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