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對(duì)甲苯磺酸作為一種有機(jī)強(qiáng)酸，常被用于與有機(jī)堿類(lèi)藥物成鹽，增加其水溶性。然而，由于合成工藝中醇類(lèi)溶劑的廣泛應(yīng)用，使其極易與殘留醇類(lèi)生成對(duì)甲苯磺酸酯。其中，對(duì)甲苯磺酸甲酯(PTSM)和對(duì)甲苯磺酸乙酯(PTSE)已被證明具有基因毒性。

按照歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署（EMEA）的要求，必須對(duì)藥物和藥品中任何可能存在、未在早期合成步驟中予以清除的所有基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，確保其含量低于1.5μg/d的毒理學(xué)關(guān)注閾（TTC），這對(duì)于檢測(cè)方法的靈敏度是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，是當(dāng)前原料藥質(zhì)量研究和過(guò)程控制中的難點(diǎn)之一。目前，針對(duì)磺酸酯類(lèi)雜質(zhì)的檢測(cè)，較為成熟的方法有歐洲藥典中收載的GC-MS衍生法,但該法存在以下局限：1.采用的衍生化策略增加了操作難度和工作量；2.衍生的產(chǎn)物-碘代烷烴見(jiàn)光易分解，穩(wěn)定性差，不便樣品的大批量測(cè)定；3.受檢測(cè)方法原理的限制，API或基質(zhì)中存在的甲酯和乙酯可以參與衍生反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的假陽(yáng)性結(jié)果。

由于上述原因，我們推出了基于LC-MS/MS系統(tǒng)的檢測(cè)方法，用于對(duì)甲苯磺酸甲酯-乙酯的檢測(cè)。該方法具有無(wú)需衍生、靈敏度高、分析時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，可以用于原料藥及制劑產(chǎn)品中對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)雜質(zhì)的常規(guī)檢測(cè)放行。

2.1 試劑

乙腈：HPLC級(jí)；氨水：HPLC級(jí)；超純水。

2.2 儀器

超高效液相色譜及串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀

2.3 色譜條件 

3.1 色譜柱的選擇

由于本方法所需的流動(dòng)相pH值較高，我們篩選了不同廠家的高pH值耐受性色譜柱。如圖1所示, 島津有機(jī)雜化硅膠填料的色譜柱（Shim-pack Scepter-HD-C18）在高pH值下的耐受性和柱效均更優(yōu)。

圖1  不同廠家耐堿色譜柱柱性能對(duì)比圖

取對(duì)照溶液重復(fù)6次進(jìn)樣，結(jié)果(見(jiàn)圖2)表明本方法重現(xiàn)性和精密度良好。

圖2  對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯對(duì)照溶液圖

如圖3所示，通過(guò)推算，可以得知該方法的檢測(cè)限和定量限約為0.1ng/mL和0.2ng/mL，靈敏度*。

圖3  1ng/mL對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯色譜圖

如圖4所示，1~100ng/ml濃度的對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯線性擬合結(jié)果R²= 1.00，結(jié)果優(yōu)異。

圖4  對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)曲線

在原料藥溶液中，分別加入5ng/mL、25ng/mL、100ng/mL的對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯進(jìn)行加標(biāo)回收率實(shí)驗(yàn)，各加標(biāo)濃度的回收率在88-94%之間。

綜上所述，本方法的準(zhǔn)確度和精密度良好、工作曲線相關(guān)性優(yōu)異、靈敏度高、抗干擾能力強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便且適用范圍廣，可以作為原料藥/制劑中對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯含量測(cè)定的優(yōu)選解決方案，尤其適用于限度低和基質(zhì)條件復(fù)雜的情況。

作者：謝璟雯，上海熙華醫(yī)藥科技有限公司，上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)學(xué)士，2020年6月加入熙華醫(yī)藥，從事分析方法開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證工作。