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質量標準——穩(wěn)定性試驗指導原則（1）
閱讀：2370發(fā)布時間：2009-5-18
穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。
穩(wěn)定性試驗的基本要求是：
?。?）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。
?。?）原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。。藥物制劑供試品應是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應為10000片，膠囊劑至少應為10000粒。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。
?。?）供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質量標準一致。
?。?）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產(chǎn)品一致。
（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物的檢查。
?。?）由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入大規(guī)模生產(chǎn)時，對zui初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。本指導原則分兩部分，*部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。
1．原料藥
原料藥要進行以下試驗。
?。?）影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下試驗。當試驗結果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時應對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。
①高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量低于規(guī)定限度）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。
?、诟邼穸仍囼灩┰嚻烽_口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。
?、蹚姽庹丈湓囼灩┰嚻烽_口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。
關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內。
此外，根據(jù)藥物的性質必要時可設計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產(chǎn)物的性質進行必要的分析。
?。?）加速實驗此項試驗是在規(guī)定的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對濕度64.8%）進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。
對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為6個月。
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