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藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則
閱讀：17138發(fā)布時間：2009-4-7
藥包材與藥物相容性試驗
藥品是一種特殊商品。藥品的質(zhì)量廣受政府、制藥企業(yè)和患者的密切關(guān)注。而藥品的包裝卻并不被一般人所關(guān)注。殊不知，藥品包裝用材 料、容器（簡稱藥包材，下同）伴隨藥品從生產(chǎn)到銷售的全過程，如果包裝材料和形式選用不當(dāng)，可能會導(dǎo)致zui穩(wěn)定的藥物處方失效，甚 至對人體產(chǎn)生嚴重的副作用。據(jù)報道，包裝在聚氯乙烯輸液袋中的安定注射液，60%的藥物活性成分被包裝材料所吸附，其療效受到嚴 重影響；用薄的聚乙烯軟管包裝軟膏制劑，會使膏體變硬、變色，無法正常使用。因此，選擇合適的藥包材是制藥工業(yè)一項很重要的工作 。
選擇合適的藥包材，就要進行藥包材與藥物的相容性試驗--這是一種評價藥包材性能優(yōu)劣的有效方法。
試驗?zāi)康模哼x擇合適的藥包材
直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是在藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的，如氣霧劑。藥包材的 配方、組成，所選擇的原、輔料及生產(chǎn)工藝的不同，都會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。不恰當(dāng)?shù)陌b材料會引發(fā)藥物活性成分的遷移、吸附甚至 使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物失效，有的還會使藥物對人體產(chǎn)生嚴重的副作用。因此，國家藥品監(jiān)督管理局專門發(fā)布了《藥品包裝用材料 容器管理辦法》（暫行）和《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》（暫行），以規(guī)范藥品的包裝，從而保證人民用藥的安全有效。
那么，如何為藥品選擇合適的藥包材呢？
在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，首先必須檢驗這種容器（材料）是否適用于預(yù)期用途：必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響， 評定其在長期貯存過程中，在不同的溫度、濕度、光照等環(huán)境條件下，在運輸使用過程中與藥物的接觸反應(yīng)、對藥物的吸附等情況，以及 容器（材料）本身的物理、化學(xué)、生物惰性和其對藥物的保護效果，即進行藥包材與藥物的相容性試驗。
一套完整的藥包材與藥物相容性試驗，應(yīng)該充分考慮包裝材料和包裝形式對藥物的影響，并制定一個良好的試驗計劃。
一般來說，玻璃制品容器常用于注射劑、輸液、片劑和膠囊的包裝。使用前應(yīng)注意考察如下幾點：玻璃中堿性離子的釋放會導(dǎo)致藥液 ｐＨ值改變，蛋白質(zhì)和多肽藥物易被玻璃吸附，光線透過玻璃會使藥物分解，玻璃脫片會改變藥物澄明度，玻璃容器制備不良時，還會產(chǎn)生熔封針孔、瓶口歪斜、密封性差等問題。
塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑和滴眼劑的包裝。考察要點有：水蒸氣、氧氣的滲入，水分、揮發(fā)性藥物的透出，油溶性藥物、抑 菌劑等向塑料（尤其是ＰＶＣ）的轉(zhuǎn)移，一些溶劑與塑料的相互作用等。
橡膠通常作為容器的塞和墊圈。由于橡膠的配方復(fù)雜，含有多種添加物，所以應(yīng)重點考察各種添加物的溶出對藥物的作用，橡膠對藥 物的吸附以及填充材料在藥液中的脫落。此外，在做注射劑、粉針和輸液的穩(wěn)定性試驗時，瓶子應(yīng)側(cè)放、倒放，使藥液能充分接觸橡膠塞 。
金屬常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑的包裝等，要重點考察金屬被藥物的腐蝕情況，金屬離子對藥物穩(wěn)定性的影響，以及金屬上保護膜 的完整性等。
由于塑料容器和瓶塞的吸附，或者溶媒的蒸發(fā)，藥品的味和色會隨時間發(fā)生變化，濃度增加，甚至?xí)l(fā)生化學(xué)變化。所以，把成品貯 存在上市包裝的容器中，直到失效為止，這點十分重要，在試驗時要充分予以考慮。
大多數(shù)口服液體包裝在棕色或硬質(zhì)玻璃容器中，并帶有塑料或金屬瓶蓋。玻璃在口服液體制劑的ｐＨ值范圍內(nèi)是惰性的，但瓶蓋和襯 墊不一定是惰性的。塑料蓋與某些液體藥物接觸可能發(fā)生應(yīng)力破裂，金屬蓋在某些條件下可能會被腐蝕。因此在實驗時，還應(yīng)考慮容器的 不同位置（倒置或側(cè)放）對實驗結(jié)果的影響。
此外，在進行藥包材與藥物相容性評價時，必須使用與藥品生產(chǎn)時基本相同的扭矩來蓋瓶蓋。這是因為，瓶蓋和容器之間的密封程度 ，取決于瓶蓋和容器的幾何形狀、制造材料、瓶蓋襯墊性質(zhì)及瓶蓋上的緊密程度。而扭矩是用來衡量旋緊或打開容器旋轉(zhuǎn)力的量度，應(yīng)視 作螺紋包裝的組成部分，這對液體藥物制劑具有重要意義。因為瓶蓋密封不嚴會使藥品中的揮發(fā)性成分損失，或者導(dǎo)致產(chǎn)品從容器中泄漏 。而過分緊密又會使瓶塞變形或破碎，患者用藥時難以打開瓶蓋，這對用于老年患者的藥物包裝尤其重要。
試驗原則：藥品和藥包材的相容性
在選擇藥包材時，應(yīng)首先考慮其對藥品的保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能 。藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，較低的遷移性，阻氧，阻水，抗沖擊，無生物意義上的活性，微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)，與其它包裝物 有良好的配合性，適合于自動化包裝設(shè)備。此外，在進行評價之前，藥包材與藥物還應(yīng)分別符合相應(yīng)的標準。進行藥包材與藥物相容性試 驗主要應(yīng)考慮以下幾個方面：
１．形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性，如玻璃制輸液包裝中的鋁蓋、膠塞、瓶三者的配合。
２．包裝單元形成時，能適合特定的包裝設(shè)備。
?。常b中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗的所有項目（可參見《中國藥典》２０００年版二部附錄中各種制劑的重點考察項目）。
４．藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力。
?。担话b單元中，至末次要保證使用藥物一致（該項目主要考察包裝形式的影響）。
?。叮畬毫舆\輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。
所有試驗都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物設(shè)計試驗方案，并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＬＰ）進行，所有樣品都應(yīng)為上市包裝。
專家呼吁：盡快出臺試驗評價方法
藥包材與藥物相容性試驗是在一個可控的環(huán)境內(nèi)，選擇一個實驗?zāi)Ｐ?，考察藥用包裝材料與藥物是否會發(fā)生相互的或單方面的遷移、 變質(zhì)，從而證實在藥品的整個使用有效期內(nèi)，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。
因此，藥用包裝材料生產(chǎn)企業(yè)必須充分保證所提供產(chǎn)品的安全性、有效性；藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇藥包材既要考慮到藥包材的保護功能， 也要兼顧藥包材與藥品的相容性。當(dāng)有以下情況出現(xiàn)時，應(yīng)進行藥包材與藥品的相容性試驗：
１．藥包材、藥物的來源改變或變更時；
２．藥包材、藥物的生產(chǎn)技術(shù)條件、生產(chǎn)工藝改變時；
３．藥包材的配方、工藝、初級原料變動有可能影響藥物的功能時；
４．在藥物的有效期內(nèi)，有現(xiàn)象表明藥物的性能發(fā)生變化時；
５．藥物的用途增加或改變時；
６．藥包材應(yīng)與新藥一并審批時；
７．經(jīng)長期使用，發(fā)現(xiàn)藥包材對特定藥物產(chǎn)生不良后果時。
藥包材與藥物相容性試驗的內(nèi)容，除了應(yīng)按《中國藥典》２０００年版附錄中藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)性原則，進行重點項目的考察以外 ，還要把藥包材作為一種特殊使用的包裝材料，考察其對藥品的功效是否具有足夠的保護功能，能否體現(xiàn)較低的毒性。尤其在為特定的藥 物選擇藥包材的適宜形式之前，必須充分評價這些材料（形式）對藥物穩(wěn)定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同的環(huán)境條件下 ，藥包材對藥物的保護功能。
對常用的藥包材進行相容性試驗時，根據(jù)材料的不同，所應(yīng)考察的項目也不相同。主要項目如下：
玻璃：堿性離子的釋放性、不溶性微粒（含脫片試驗）、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金屬元素（鉛、砷、鎘 ）等。
橡膠：溶出物、對藥物的吸附性、化學(xué)反應(yīng)性、不溶性微粒等。
金屬：被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑中的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性等。
塑料：塑料對氧氣和水蒸氣的雙向穿透性、溶出性、對藥物的吸附性、擴散性、化學(xué)反應(yīng)性、特定塑料中的有害物質(zhì)等。
除此以外，藥包材與藥物相容性試驗還應(yīng)注意的問題有：容器間的匹配，溫、濕度變化，貯存溫度、不同氣候帶的影響，抗微生 物生長的情況，致熱物質(zhì)的情況，降解或分解產(chǎn)物等。
藥包材與藥物相容性試驗的評價工作，對我國醫(yī)藥工業(yè)還是一個新課題，許多藥物生產(chǎn)企業(yè)、藥包材生產(chǎn)企業(yè)對此問題認識不足，選 擇和生產(chǎn)藥包材也還停滯在模仿階段，自主開發(fā)的藥包材幾乎沒有，國產(chǎn)藥包材的質(zhì)量與進口產(chǎn)品存在著一定的差距。目前，我國制藥企 業(yè)還不能有效地評價藥包材的性能，這在一定程度上限制了國內(nèi)藥物制劑水平的提高和拓展國外市場的能力。
除此以外，生產(chǎn)和使用國外早已淘汰的藥包材（如天然橡膠瓶座）的現(xiàn)象還大量存在。積極開展藥包材與藥物相容性試驗的評價工作 ，將有利于這類產(chǎn)品盡快退出市場。因此，業(yè)內(nèi)專家呼吁：藥包材與藥物相容性試驗的評價方法應(yīng)盡早出臺，并使之廣泛應(yīng)用于藥物的研 制和生產(chǎn)過程中，以促進我國的藥物制劑生產(chǎn)水平、藥包材的生產(chǎn)水平與接軌，讓老百姓用上安全、有效的藥物。
藥包材：指直接接觸藥品且直接使用或清洗后使用的、可能會影響藥物質(zhì)量的包裝材料和容器。
藥包材與藥物相容性：指一種或一種以上藥包材與藥物的相互作用、相互適應(yīng)性。
選擇合適的藥包材，就要進行藥包材與藥物的相容性試驗--這是一種評價藥包材性能優(yōu)劣的有效方法。
試驗?zāi)康模哼x擇合適的藥包材
直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是在藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的，如氣霧劑。藥包材的 配方、組成，所選擇的原、輔料及生產(chǎn)工藝的不同，都會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。不恰當(dāng)?shù)陌b材料會引發(fā)藥物活性成分的遷移、吸附甚至 使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物失效，有的還會使藥物對人體產(chǎn)生嚴重的副作用。因此，國家藥品監(jiān)督管理局專門發(fā)布了《藥品包裝用材料 容器管理辦法》（暫行）和《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》（暫行），以規(guī)范藥品的包裝，從而保證人民用藥的安全有效。
那么，如何為藥品選擇合適的藥包材呢？
在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，首先必須檢驗這種容器（材料）是否適用于預(yù)期用途：必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響， 評定其在長期貯存過程中，在不同的溫度、濕度、光照等環(huán)境條件下，在運輸使用過程中與藥物的接觸反應(yīng)、對藥物的吸附等情況，以及 容器（材料）本身的物理、化學(xué)、生物惰性和其對藥物的保護效果，即進行藥包材與藥物的相容性試驗。
一套完整的藥包材與藥物相容性試驗，應(yīng)該充分考慮包裝材料和包裝形式對藥物的影響，并制定一個良好的試驗計劃。
一般來說，玻璃制品容器常用于注射劑、輸液、片劑和膠囊的包裝。使用前應(yīng)注意考察如下幾點：玻璃中堿性離子的釋放會導(dǎo)致藥液 ｐＨ值改變，蛋白質(zhì)和多肽藥物易被玻璃吸附，光線透過玻璃會使藥物分解，玻璃脫片會改變藥物澄明度，玻璃容器制備不良時，還會產(chǎn)生熔封針孔、瓶口歪斜、密封性差等問題。
塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑和滴眼劑的包裝。考察要點有：水蒸氣、氧氣的滲入，水分、揮發(fā)性藥物的透出，油溶性藥物、抑 菌劑等向塑料（尤其是ＰＶＣ）的轉(zhuǎn)移，一些溶劑與塑料的相互作用等。
橡膠通常作為容器的塞和墊圈。由于橡膠的配方復(fù)雜，含有多種添加物，所以應(yīng)重點考察各種添加物的溶出對藥物的作用，橡膠對藥 物的吸附以及填充材料在藥液中的脫落。此外，在做注射劑、粉針和輸液的穩(wěn)定性試驗時，瓶子應(yīng)側(cè)放、倒放，使藥液能充分接觸橡膠塞 。
金屬常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑的包裝等，要重點考察金屬被藥物的腐蝕情況，金屬離子對藥物穩(wěn)定性的影響，以及金屬上保護膜 的完整性等。
由于塑料容器和瓶塞的吸附，或者溶媒的蒸發(fā)，藥品的味和色會隨時間發(fā)生變化，濃度增加，甚至?xí)l(fā)生化學(xué)變化。所以，把成品貯 存在上市包裝的容器中，直到失效為止，這點十分重要，在試驗時要充分予以考慮。
大多數(shù)口服液體包裝在棕色或硬質(zhì)玻璃容器中，并帶有塑料或金屬瓶蓋。玻璃在口服液體制劑的ｐＨ值范圍內(nèi)是惰性的，但瓶蓋和襯 墊不一定是惰性的。塑料蓋與某些液體藥物接觸可能發(fā)生應(yīng)力破裂，金屬蓋在某些條件下可能會被腐蝕。因此在實驗時，還應(yīng)考慮容器的 不同位置（倒置或側(cè)放）對實驗結(jié)果的影響。
此外，在進行藥包材與藥物相容性評價時，必須使用與藥品生產(chǎn)時基本相同的扭矩來蓋瓶蓋。這是因為，瓶蓋和容器之間的密封程度 ，取決于瓶蓋和容器的幾何形狀、制造材料、瓶蓋襯墊性質(zhì)及瓶蓋上的緊密程度。而扭矩是用來衡量旋緊或打開容器旋轉(zhuǎn)力的量度，應(yīng)視 作螺紋包裝的組成部分，這對液體藥物制劑具有重要意義。因為瓶蓋密封不嚴會使藥品中的揮發(fā)性成分損失，或者導(dǎo)致產(chǎn)品從容器中泄漏 。而過分緊密又會使瓶塞變形或破碎，患者用藥時難以打開瓶蓋，這對用于老年患者的藥物包裝尤其重要。
試驗原則：藥品和藥包材的相容性
在選擇藥包材時，應(yīng)首先考慮其對藥品的保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能 。藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，較低的遷移性，阻氧，阻水，抗沖擊，無生物意義上的活性，微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)，與其它包裝物 有良好的配合性，適合于自動化包裝設(shè)備。此外，在進行評價之前，藥包材與藥物還應(yīng)分別符合相應(yīng)的標準。進行藥包材與藥物相容性試 驗主要應(yīng)考慮以下幾個方面：
１．形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性，如玻璃制輸液包裝中的鋁蓋、膠塞、瓶三者的配合。
２．包裝單元形成時，能適合特定的包裝設(shè)備。
?。常b中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗的所有項目（可參見《中國藥典》２０００年版二部附錄中各種制劑的重點考察項目）。
４．藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力。
?。担话b單元中，至末次要保證使用藥物一致（該項目主要考察包裝形式的影響）。
?。叮畬毫舆\輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。
所有試驗都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物設(shè)計試驗方案，并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＬＰ）進行，所有樣品都應(yīng)為上市包裝。
專家呼吁：盡快出臺試驗評價方法
藥包材與藥物相容性試驗是在一個可控的環(huán)境內(nèi)，選擇一個實驗?zāi)Ｐ?，考察藥用包裝材料與藥物是否會發(fā)生相互的或單方面的遷移、 變質(zhì)，從而證實在藥品的整個使用有效期內(nèi)，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。
因此，藥用包裝材料生產(chǎn)企業(yè)必須充分保證所提供產(chǎn)品的安全性、有效性；藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇藥包材既要考慮到藥包材的保護功能， 也要兼顧藥包材與藥品的相容性。當(dāng)有以下情況出現(xiàn)時，應(yīng)進行藥包材與藥品的相容性試驗：
１．藥包材、藥物的來源改變或變更時；
２．藥包材、藥物的生產(chǎn)技術(shù)條件、生產(chǎn)工藝改變時；
３．藥包材的配方、工藝、初級原料變動有可能影響藥物的功能時；
４．在藥物的有效期內(nèi)，有現(xiàn)象表明藥物的性能發(fā)生變化時；
５．藥物的用途增加或改變時；
６．藥包材應(yīng)與新藥一并審批時；
７．經(jīng)長期使用，發(fā)現(xiàn)藥包材對特定藥物產(chǎn)生不良后果時。
藥包材與藥物相容性試驗的內(nèi)容，除了應(yīng)按《中國藥典》２０００年版附錄中藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)性原則，進行重點項目的考察以外 ，還要把藥包材作為一種特殊使用的包裝材料，考察其對藥品的功效是否具有足夠的保護功能，能否體現(xiàn)較低的毒性。尤其在為特定的藥 物選擇藥包材的適宜形式之前，必須充分評價這些材料（形式）對藥物穩(wěn)定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同的環(huán)境條件下 ，藥包材對藥物的保護功能。
對常用的藥包材進行相容性試驗時，根據(jù)材料的不同，所應(yīng)考察的項目也不相同。主要項目如下：
玻璃：堿性離子的釋放性、不溶性微粒（含脫片試驗）、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金屬元素（鉛、砷、鎘 ）等。
橡膠：溶出物、對藥物的吸附性、化學(xué)反應(yīng)性、不溶性微粒等。
金屬：被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑中的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性等。
塑料：塑料對氧氣和水蒸氣的雙向穿透性、溶出性、對藥物的吸附性、擴散性、化學(xué)反應(yīng)性、特定塑料中的有害物質(zhì)等。
除此以外，藥包材與藥物相容性試驗還應(yīng)注意的問題有：容器間的匹配，溫、濕度變化，貯存溫度、不同氣候帶的影響，抗微生 物生長的情況，致熱物質(zhì)的情況，降解或分解產(chǎn)物等。
藥包材與藥物相容性試驗的評價工作，對我國醫(yī)藥工業(yè)還是一個新課題，許多藥物生產(chǎn)企業(yè)、藥包材生產(chǎn)企業(yè)對此問題認識不足，選 擇和生產(chǎn)藥包材也還停滯在模仿階段，自主開發(fā)的藥包材幾乎沒有，國產(chǎn)藥包材的質(zhì)量與進口產(chǎn)品存在著一定的差距。目前，我國制藥企 業(yè)還不能有效地評價藥包材的性能，這在一定程度上限制了國內(nèi)藥物制劑水平的提高和拓展國外市場的能力。
除此以外，生產(chǎn)和使用國外早已淘汰的藥包材（如天然橡膠瓶座）的現(xiàn)象還大量存在。積極開展藥包材與藥物相容性試驗的評價工作 ，將有利于這類產(chǎn)品盡快退出市場。因此，業(yè)內(nèi)專家呼吁：藥包材與藥物相容性試驗的評價方法應(yīng)盡早出臺，并使之廣泛應(yīng)用于藥物的研 制和生產(chǎn)過程中，以促進我國的藥物制劑生產(chǎn)水平、藥包材的生產(chǎn)水平與接軌，讓老百姓用上安全、有效的藥物。
藥包材：指直接接觸藥品且直接使用或清洗后使用的、可能會影響藥物質(zhì)量的包裝材料和容器。
藥包材與藥物相容性：指一種或一種以上藥包材與藥物的相互作用、相互適應(yīng)性。
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